Holostem e dintorni, una spada di Dàmocle sulle terapie avanzate

Dal 2009 ad oggi, in Europa, sono stati approvati e messi in commercio 24 medicinali per terapie avanzate: si tratta di terapie geniche, cellulari o tessutali. Dopo anni, spesso decenni, di sperimentazioni complesse e in seguito a un lungo processo di approvazione, che può durare anche dai 7 ai 12 anni, tali farmaci innovativi si sono rivelati efficaci e sono stati messi a disposizione di pazienti che, nella maggior parte dei casi, non avevano a disposizione alternative terapeutiche.

Ragioni economiche

Purtroppo però, in diversi casi, gli importanti successi sono stati resi vani e i trattamenti messi da parte. Produrre una terapia avanzata ha un costo notevole e non porta grandi profitti, specialmente nel caso delle malattie rare. Prima che l’azienda produttrice possa superare le spese di sviluppo occorrono fino a 18 anni. Ed ecco che, per ragioni puramente economiche, delle 24 terapie avanzate approvate, quattro sono uscite dal commercio e una ha corso il rischio di sparire (ma è poi stata temporaneamente salvata da Telethon ed è ancora disponibile). Qui si inserisce la vicenda di Holostem Advanced Therapies, azienda biotecnologica di Modena dedicata allo sviluppo di prodotti per terapie avanzate, che ha avviato il processo di liquidazione il 1° dicembre e che potrebbe presto cessare l’attività.

Valline abbandona?

La procedura è stata avviata dopo che il socio di maggioranza Valline (che possiede il 65% di Holostem) ha annunciato l’intenzione di interrompere l’investimento. Holostem è uno dei centri di medicina rigenerativa più grandi d’Europa, qui è stato sviluppato Holoclar, il primo medicinale a base di cellule staminali approvato in Europa (nel 2015) ed è qui che sono stati condotti trial clinici per testare una nuova e promettente terapia avanzata per una malattia altamente invalidante e negletta come l’epidermolisi bollosa giunzionale.

A rischio chiusura

“Abbiamo messo a punto delle terapie efficaci, trovato soluzioni a problemi clinici, siamo anche riusciti a far approvare un nostro farmaco, e ora corriamo il rischio di chiudere il centro”, commenta Graziella Pellegrini, esperta di medicina rigenerativa che con Michele De Luca ha fondato la società. “Fare ricerca è difficile, richiede enormi investimenti e nella maggior parte dei casi non si raggiunge il risultato previsto. Come è possibile che nel momento in cui riusciamo a proporre trattamenti efficaci per i pazienti dopo innumerevoli sforzi ci troviamo nella condizione di dover buttare via tutto? Non siamo gli unici che si sono trovati di fronte a questa situazione paradossale, quasi kafkiana. Questo vuol dire che il sistema non è motivante per noi ricercatori”.

Una normativa inadeguata

Nel 2009 l’Unione europea ha stabilito una regolamentazione per le terapie avanzate, quindi per tutte quelle terapie costituite da prodotti che contengono acidi nucleici ricombinanti o cellule o tessuti ingegnerizzati. “La decisione in sé è molto positiva. Tuttavia però è stato deciso di inserire queste terapie sotto la normativa dei farmaci, quindi di farli sottostare a una regolamentazione messa a punto per le molecole chimiche/ biologiche”, nota Pellegrini.

“Inutile dire che tra una molecola e un tessuto ricostruito e/o modificato geneticamente ci sono numerose differenze. Le terapie prodotte da noi, per esempio, risultano da tessuti umani, costruiti a partire dalle cellule del paziente che modifichiamo geneticamente in laboratorio. Ogni trattamento è un prodotto unico, diverso dall’altro, e i tempi per la produzione e la ‘somministrazione’ della terapia (in questo caso si tratta di un trapianto del tessuto), sono molto ridotti perché i tessuti non sono stabili come un farmaco comune. Tutto ciò comporta la necessità di un’enorme quantità di controlli, che devono essere necessariamente effettuati prima della produzione del tessuto e che devono essere ripetuti per ogni singolo paziente. In questo modo i costi di produzione diventano enormi”.

Un sistema pensato per le aziende

In un articolo pubblicato l’anno scorso dalla rivista Frontiers in Medicine, i ricercatori della Berlin Institute of Health Center for Regenerative Therapies supportano la posizione di Pellegrini notando che, dati tutti i controlli preclinici richiesti per l’approvazione delle terapie avanzate, i quadri normativi esistenti si stanno rivelando macchinosi soprattutto quando si tratta di implementare gli sviluppi first-in-human (Fih) e non riflettono sufficientemente la grande eterogeneità dei nuovi prodotti medicinali.

Per queste ragioni, attualmente, le terapie avanzate non rappresentano (parlando in termini puramente economici) un buon investimento a breve termine, specialmente se sono prodotte per il trattamento di malattie rare. “Sicuramente questi trattamenti portano al produttore un beneficio in termini di immagine. L’azienda che riesce a sviluppare prodotti tanto innovativi si afferma come industria all’avanguardia e riesce a vendere meglio anche gli altri farmaci”, continua Pellegrini. “Deve essere chiaro però, che chi è interessato a un ritorno economico immediato non dovrebbe imbarcarsi in un’impresa del genere”.

C’è un’altra ragione, secondo Pellegrini, che potrebbe spiegare perché è così difficile mantenere sul mercato queste terapie. “La normativa europea prevede che la produzione di terapie avanzate sia sostenuta dalle aziende e non dalle università. Sono richieste figure professionali, come quella del direttore di produzione o la ‛persona qualificata’ tipiche di una fabbrica, non certo di un centro universitario”. Secondo Pellegrini l’Europa ha visto lo sviluppo delle terapie avanzate come un possibile mezzo per rilanciare le piccole e medie imprese del continente, senza tener conto del fatto che le aziende di queste dimensioni non hanno la forza di portare sul mercato prodotti così complessi. Possono iniziarne lo sviluppo, ma poi occorrono investimenti maggiori, che appunto vengono dalle grandi industrie farmaceutiche. “Credo però che l’approccio industriale a questi prodotti non stia funzionando, bisognerebbe trovare il sistema di affidarli a organizzazioni no profit” aggiunge Pellegrini.

Terapie perdute

Che il sistema non funzioni lo dimostrano le terapie uscite dal mercato, che rappresentano all’incirca un quinto di quelle approvate. La prima è stata Maci, trattamento usato per la riparazione di difetti cartilaginei sintomatici a tutto spessore del ginocchio in pazienti adulti. Approvata nel 2013, Maci è uscita dal mercato nel 2014 per decisione dell’azienda produttrice Vericel. A seguire Provenge di Dendreon, approvata nel 2013 per il trattamento del cancro alla prostata avanzato per cui non esistevano altre opzioni terapeutiche è stata ritirata dal commercio nel 2015. Idem dicasi per Chondrocelect di TiGenix, prima terapia avanzata registrata in Europa nel 2009, anche questa volta sviluppata per riparare le lesioni della cartilagine, poi ritirata nel 2017.

L’azienda uniQure ha deciso di ritirare la richiesta di rinnovo dell’autorizzazione all’immissione al commercio di Glybera, di cui Chiesi aveva i diritti di commercializzazione, sempre nel 2017 e per motivazioni puramente economiche. Il trattamento di terapia genica mirava a compensare la deficienza di protein lipasi (Lpdl).

È leggermente diverso il caso di Strimvelis, prima terapia genica a base di cellule staminali approvata per il trattamento dell’immunodeficienza severa combinata da deficit di adenosina- deaminasi (Ada-scid), una rara malattia genetica incurabile fino allo sviluppo della terapia. Il farmaco nato a Milano nei laboratori dell’Istituto San Raffaele-Telethon, è stato messo in commercio da GlaxoSmithKline nel 2016, l’azienda ha poi ceduto i diritti a Orchard Therapeutics, che a sua vota ha annunciato la decisione di disinvestire nel 2022. Abbandonato da due aziende, il farmaco per il momento è salvo grazie alla Fondazione Telethon che si è fatta carico dei costi necessari per mantenerla disponibile ai pazienti.

Holoclar e la nascita di Holostem

A questa lista forse dovremo aggiungere presto Holoclar, prodotto intorno a cui si è sviluppato il centro Holostem. Da circa vent’anni prima della nascita di Holostem, Pellegrini lavorava al trattamento per i pazienti con deficit delle cellule staminali limbari, persone che presentano una disfunzione a livello delle cellule che producono la cornea. I ricercatori hanno messo a punto un trattamento avanzato che prevede la biopsia di un frammento di occhio di un millimetro circa. A partire da questo tessuto i ricercatori possono ricostruire in laboratorio una superficie corneale e quando il tessuto è pronto, il chirurgo trapianta le cellule nel paziente.  Prima ancora dell’approvazione, i ricercatori sono riusciti a ricostruire la superficie oculare di 240 pazienti con il loro trattamento. Holostem è nata come spin-off dell’Università di Modena e Reggio Emilia nel 2008, proprio per rispondere alla nuova regolamentazione europea, che chiedeva ambienti controllati in maniera industriale per la produzione di terapie avanzate. Gli scienziati hanno continuato a usare la terapia ed Holoclar è stato approvato dall’Unione Europea nel febbraio del 2015. “Attualmente il trattamento è registrato a livello europeo e viene distribuito in 25-26 centri di nove diversi Paesi europei”, nota Pellegrini.

Sperimentazioni in corso nel centro Holostem

Ora i ricercatori stanno lavorando a un sistema per ricostruire la cornea dei pazienti anche nei casi in cui l’occhio sia così compromesso da non permettere la biopsia del tessuto. Spiega Pellegrini: “Al posto di un pezzetto sano della cornea, abbiamo sviluppato un sistema per prelevare dal paziente un campione di cellule della mucosa orale. Può sembrare sorprendente, ma le cellule della mucosa orale si adattano facilmente a molti siti corporei. Inoltre, per nostra fortuna, esprimono la cheratina 3, un marcatore specifico della cornea”. A partire da queste cellule i ricercatori contano quindi di ricostruire il tessuto corneale, da trapiantare a due giovani pazienti che dovrebbero essere trattati come casi compassionevoli”. Il condizionale è voluto: “La biopsia è stata fatta, ma non è detto che gli scienziati avranno l’opportunità di effettuare il trapianto” precisa Pellegrini. Un’altra ricerca che forse sarà interrotta sul nascere dalla liquidazione della società è la sperimentazione clinica sui bambini affetti da ipospadia posteriore, la forma più grave di ipospadia, una malformazione congenita che causa uno scorretto sviluppo dell’uretra. “I pazienti hanno difficoltà a urinare, spesso anche ad avere rapporti sessuali, non potendo essere fecondi”, racconta Pellegrini. “La nostra idea era di riuscire a ricostruire l’uretra di questi bambini per eliminare il difetto”.

I bambini farfalla

La patologia probabilmente più invalidante e gravosa a cui i ricercatori di Holostem stanno lavorando è però l’epidermolisi bollosa, nota anche come sindrome dei bambini farfalla. Il termine in realtà indica un gruppo di difetti genetici che coinvolgono le proteine che permettono l’adesione dell’epidermide al derma, con conseguente fragilità della pelle. Si tratta di una patologia molto severa, caratterizzata dalla formazione di continue ferite e bolle, provocate proprio dal distacco dell’epidermide. Continua Pellegrini: “È come se i pazienti fossero perennemente ustionati, soffrono di continui dolori, vanno spesso incontro a infezioni per cui per tutta la vita sono costretti ad assumere antibiotici ad alto dosaggio e sono a rischio di anemie. Inoltre, nel rimarginarsi, la pelle va incontro a processi cicatriziali che possono portare a fenomeni come la fusione delle dita o a cicatrizzazioni sull’occhio. La qualità della vita di questi bambini è estremamente bassa”.

Quanto incide sulla popolazione

La malattia colpisce circa 500 mila persone in tutto il mondo e ad oggi non esiste alcuna cura. Da diversi anni i ricercatori di Holostem lavorano a un trattamento per questa patologia, e sono riusciti a ricostruire lembi di epidermide sani, che sono stati corretti geneticamente, da impiantare ai pazienti. “Inizialmente io e il professor De Luca abbiamo testato la terapia producendo con successo piccole porzioni di tessuto per pazienti in Italia e in Austria. La svolta è avvenuta quando nel 2015 siamo stati contattati da un centro tedesco.

I clinici ci hanno chiesto aiuto per salvare un bambino proveniente dalla Siria, affetto da una forma molto grave di epidermolisi bollosa, a cui restavano circa sei mesi di vita. Il bambino era stato trasferito proprio perché malato, ma durante il viaggio, probabilmente a causa dello stress e della mancanza di corretti trattamenti delle ferite, era terribilmente peggiorato”, racconta Pellegrini.

Interventi in serie

“Il bambino era quasi privo della pelle. Abbiamo deciso di svolgere tre interventi diversi per trapiantare la pelle un po’ alla volta. Durante la prima operazione, nel corso della quale stavamo trapiantando la pelle di braccia e gambe, lo abbiamo quasi perso. Il bambino è andato in ipotermia e abbiamo concluso l’operazione lavorando alla svelta (ma sempre con la massima precisione), in una sala operatoria portata a quasi 40 gradi. Durante il secondo intervento, condotto a un mese di distanza, abbiamo eseguito il trapianto della schiena e dei glutei. Nel corso del terzo intervento abbiamo concluso con i lembi di pelle che restavano. Contro ogni possibile previsione oggi Hassan, così si chiama il bambino, è vivo e ha una vita normale. Dopo un’operazione in cui gli abbiamo trapiantato l’80% della superficie corporea, che era stata geneticamente modificata”. Dopo il grande successo dell’intervento, Holostem ha dato il via a un trial clinico per il trattamento delle forme più gravi di questa malattia. Anche questo però probabilmente verrà interrotto.

Il futuro di Holostem

Fin dalla sua nascita, Holostem ha beneficiato del supporto economico di Valline e commerciale di Chiesi. “Nel tempo Valline (come socio di maggioranza) e Chiesi (mettendo a disposizione del personale) hanno continuato ad investire, ma a giugno, in concomitanza con un cambio di gestione, il socio di maggioranza ha proposto al centro di trasformare lo spinoff universitario in una fondazione no profit autonoma. Abbiamo accettato, con l’idea di finanziarci attraverso donazioni, di fronte alla promessa dell’azienda di supportarci durante la transizione, che non avrebbe comportato la perdita di posti di lavoro. A settembre Valline ha rivisto la proposta della fondazione e si è tirata indietro”, racconta Pellegrini. “Ovviamente questo ha comportato l’abbandono dell’azienda da parte di molte persone che avevano sviluppato un’esperienza notevole”.

Nessuna proposta concreta

Secondo la professoressa, al momento non ci sono proposte concrete per salvare il centro, ma Antonio Irione, direttore generale di Holostem Terapie Avanzate, è più ottimista. “In questi mesi e settimane sia Holostem che i soci hanno ricevuto alcune manifestazioni di interesse per rilevare l’azienda, tra cui quella annunciata a dicembre 2022 da parte della Fondazione Enea-Biontech con il MoU con Valline. Su quest’ultimo fronte stiamo predisponendo la data room per supportare le necessarie attività di due diligence”, dichiara Irione. E aggiunge: “sappiamo che tutti stanno riponendo impegno e risorse per salvare l’azienda e siamo sicuri che si sta facendo il possibile per il bene di un’eccellenza come Holostem”.

Promuovere la continuità di Holoclar

Per quanto riguarda la possibilità di salvare Holoclar, la terapia approvata in Europa, Irione aggiunge: “Stiamo operando affinché si creino tutte le condizioni per facilitare e promuovere la continuità di Holoclar. Tutti i lotti del farmaco, ordinati fino al 1° novembre 2022, verranno prodotti e ultimati come da prassi e per il benessere dei pazienti. Inoltre, a prescindere dall’avvio delle procedure di liquidazione e delle manifestazioni di interesse che sono sopraggiunte, completeremo tutti gli studi necessari per formalizzare il passaggio della market authorisation da condizionale a definitiva”. Resta il fatto che un’eccellenza italiana nell’ambito della ricerca, e soprattutto una fonte di speranza per i pazienti affetti da patologie rare e complesse rischia di andare perduta.