Artrite reumatoide: risultati incoraggianti da baricitinib, la “small molecule” di Lilly

Al congresso Eular (European League Against Rheumatism) di Roma i dati sugli studi di fase III della molecola somministrata per via orale che agisce su un target specifico nel processo dell’infiammazione, inibendo JAK 1 e 2

Trovare nuove opzioni terapeutiche in grado di rispondere ai bisogni insoddisfatti dei pazienti affetti da artrite reumatoide. È l’obiettivo a cui sta lavorando Lilly – azienda che per la prima volta si interessa della malattia – sviluppando la “small molecule” baricitinib, prima terapia somministrata per via orale che agisce su un target specifico nel processo dell’infiammazione inibendo la Janus Kinase (JAK 1/JAK2). Al Congresso Eular (European League Against Rheumatism) in corso in questi giorni a Roma, Lilly presenta i risultati di due studi clinici di fase III (3 RABEACON e 3 RA-BUILD), oltre ad altri dati derivanti dallo studio di fase II relativi a baricitinib. Il farmaco è al momento in fase II anche per la psoriasi e la nefropatia diabetica.

“Baricitinib – spiegano dall’azienda – è un inibitore selettivo di un particolare gruppo di enzimi definiti JAK. Le citochine JAK-dipendenti sono implicate nella patogenesi di diverse patologie infiammatorie e autoimmuni e ciò sembra suggerire che gli inibitori del JAK possano essere utili nel trattamento di un’ampia gamma di condizioni infiammatorie. In caso di alterata regolazione dell’attività di specifici enzimi JAK si può infatti sviluppare un processo infiammatorio e un’attivazione anomala del sistema immunitario. Baricitinib agisce direttamente sugli enzimi JAK1 e JAK2 modulando la sintesi di citochine JAK-dipendenti, oggi considerate coinvolte nella patogenesi di numerose malattie infiammatorie e autoimmuni, come appunto l’artrite reumatoide”.

Lo studio RA-BEACON ha raggiunto l’endpoint primario di miglioramento della risposta ACR20 rispetto a placebo, dopo 12 settimane di trattamento. Lo studio ha valutato 527 pazienti che avevano precedentemente fallito almeno una terapia con gli anti-TNF, e ha incluso un’alta percentuale di pazienti che avevano precedentemente ricevuto uno o più biologici, non antiTNF. I pazienti sono stati trattati con una delle 2 dosi di baricitinib una volta al giorno o placebo in aggiunta alla terapia di farmaci convenzionali anti reumatici modificanti la malattia (cDMARDs). La frequenza degli eventi avversi riportata con baricitinib, incluse le infezioni serie, è stata simile al placebo. Nello studio non ci sono state infezioni opportunistiche o perforazioni gastrointestinali. È stata osservata una più alta incidenza di eventi avversi connessi alla terapia con baricitinib rispetto a placebo. Gli eventi avversi più comuni riportati sono stati mal di testa, infezioni dell’alto tratto respiratorio e nasofaringiti. La discontinuità di terapia dovuta agli eventi avversi è stata simile tra i due gruppi di terapia. Un’ampia maggioranza dei pazienti che hanno completato il protocollo clinico di 6 mesi ha scelto di prendere parte allo studio di lungo termine.

Lo Studio RA-BUILD ha raggiunto l’endpoint primario di un tasso di risposta ACR20 migliore rispetto al placebo dopo 12 settimane di trattamento. Sono stati arruolati nel trial 684 pazienti affetti da artrite reumatoide che in precedenza avevano avuto una risposta inadeguata o un’intolleranza ad almeno un farmaco cDMARD e non avevano ricevuto un farmaco antireumatico modificante la malattia biologico(bDMARD). Ai pazienti, oltre alla loro terapia di base, è stato somministrato una delle 2 dosi di baricitinib una volta al giorno o placebo. Nello studio RA-BUILD, gli eventi avversi emergenti nel corso del trattamento e gli eventi avversi seri in seguito a trattamento con baricitinib, comprese infezioni serie, sono stati simili a quelli avvenuti con il placebo. Nel corso dello studio non si sono verificate infezioni opportunistiche o perforazioni gastrointestinali. Si è registrato un solo caso di tubercolosi in un paziente trattato con baricitinib. Gli eventi avversi più comuni che sono stati osservati erano in linea con i precedenti studi su baricitinib nell’AR. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi erano simili tra i gruppi di trattamento. La grande maggioranza dei pazienti che ha terminato questo studio di sei mesi ha deciso di partecipare anche a uno studio di estensione a lungo termine.

Secondo Luigi Sinigaglia, responsabile dell’Uo di Reumatologia all’Istituto Ortopedico Gaetano Pini di Milano, “esiste attualmente un limite legato all’impiego dei farmaci biologici poiché molti pazienti falliscono i trattamenti con uno o più farmaci. Le piccole molecole come baricitinib rappresentano un approccio diverso, perché non sono farmaci biologici bensì inibitori di enzimi intracellulari, un meccanismo d’azione del tutto nuovo. Questo approccio offre sostanzialmente cinque vantaggi. Il primo è la modalità di somministrazione orale, molto più semplice rispetto alla somministrazione per via venosa o sottocutanea dei farmaci biologici attualmente impiegati. In secondo luogo, il profilo di sicurezza che emerge dagli studi di Fase III appare estremamente confortante e migliore rispetto ai biologici. Il farmaco non determina una risposta immunogenica al contrario dei biologici e, inoltre, è in grado di colpire più bersagli contemporaneamente poiché sfrutta il meccanismo di trasmissione del segnale che è comune a più citochine. Infine, il quinto vantaggio riguarda i costi che potenzialmente potrebbero essere inferiori rispetto a quelli delle terapie biologiche”.

Gli studi clinici – aggiunge Roberto Caporali, professore associato di Reumatologia dell’Università di Pavia e dell’IRCCS Fondazione Policlinico San Matteo – “indicano la possibilità che Baricitinib possa rappresentare un’ulteriore opzione terapeutica per i pazienti con artrite reumatoide che non rispondono ai farmaci convenzionali. Il meccanismo d’azione, assolutamente unico, la semplicità di somministrazione rispetto agli attuali farmaci di seconda linea e il profilo di sicurezza ed efficacia che emerge dai trials clinici fino ad ora condotti, fanno pensare ad un possibile impiego futuro della molecola per il trattamento dell’artrite reumatoide offrendo così nuove prospettive terapeutiche a questi pazienti”.

Dal punto di vista dei pazienti, Renato Giannelli – presidente di Anmar (Associazione nazionale malati reumatici) – ricorda come negli ultimi anni ci siano stati “stati importanti sviluppi nel trattamento dell’artrite reumatoide, anche grazie all’impiego di farmaci sempre più efficaci per i casi maggiormente complessi”. Tuttavia – continua Giannelli – “ci sono ancora molte persone che hanno difficoltà a frenare l’attività della malattia e debbono fare i conti con dolore, rigidità articolare, invalidità e danno articolare progressivo. La disponibilità di una nuova terapia, che aggiunge anche il valore di una semplice somministrazione orale senza richiedere periodiche somministrazioni sottocutanee o endovena, può rappresentare per il futuro un importante passo avanti a favore dei pazienti, con un vantaggio anche rispetto ai giorni di lavoro persi”.