Identificata molecola antisenso per bloccare l’invecchiamento cellulare

La scoperta dei ricercatori dell’Ifom getta le basi per intervenire sull’invecchiamento cellulare in alcune patologie telomeriche, come la cirrosi epatica, fibrosi polmonare, diabete, osteoporosi e artrite o in malattie rare come la progeria. Il lavoro è stato pubblicato su Nature Communications

Una nuova ricerca getta le basi per intervenire sull’invecchiamento cellulare in alcune patologie telomeriche, come la cirrosi epatica, fibrosi polmonare, diabete, osteoporosi e artrite o in malattie rare come la progeria. Un gruppo di ricercatori dell’Ifom di Milano ha infatti individuato per la prima volta una classe di molecole antisenso specifiche, in grado di bloccare i segnali che portano all’invecchiamento cellulare causato dal deterioramento dei telomeri. Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications.

Il lavoro si basa su una scoperta precedente realizzata sempre da Fabrizio d’Adda di Fagagna – responsabile del programma di Ifom Risposta al danno al DNA e senescenza cellulare e ricercatore presso l’Istituto di Genetica Molecolare del del Consiglio Nazionale delle Ricerche (IGM-CNR) di Pavia –  e il suo team di ricerca che nel 2012 aveva individuato per la prima volta una classe di RNA non codificanti del tutto inedita, i DDRNA (DNA Damage Response RNA). Una sorta di guardiani del DNA, in grado di intervenire ogni volta che si rileva un danno al DNA per far scattare l’allarme a tutela dell’integrità del genoma. Le ricerche sul rapporto tra telomeri, DDRNA e senescenza hanno stimolato altre domande, portando ora a una comprensione più avanzata di come avviene la segnalazione all’interno della cellula della presenza di telomeri danneggiati e allo sviluppo di soluzioni per impedirla.

“Abbiamo osservato – spiega d’Adda di Fagagna coordinatore anche della recente ricerca – che i telomeri, quando sono corti o danneggiati, possono indurre essi stessi la formazione di DDRNA e quindi l’attivazione dell’allarme e la conseguente senescenza della cellula”. La cellula, cioè, va in senescenza a causa dell’allarme molecolare attivato sui telomeri dai DDRNA: questo può accadere nel processo d’invecchiamento fisiologico o in sindromi in cui i telomeri sono disfunzionali. La novità della ricerca pubblicata su Nature Communications, ha portato allo sviluppo di un approccio e di strumenti per prevenire l’attivazione di tali allarmi specificamente ai telomeri. D’Adda di Fagagna e il suo team hanno sviluppato una nuova batteria di molecole dette “antisenso” complementari agli RNA, che si formano all’estremità dei cromosomi e già noti come classe di farmaci innovativa, che trova la sua forza nella capacità di targettare una sequenza di RNA complementare. “Si tratta di oligonucleotidi che agiscono specificamente sui telomeri inibendo la funzione dei DDRNA telomerici – spiega Francesca Rossiello, ricercatrice del team IFOM e coautrice della pubblicazione – impedendo perciò l’attivazione di quegli allarmi molecolari che condurrebbero inevitabilmente la cellula alla senescenza”.

Sperimentata sia in vitro in cellule umane e murine sia in vivo in modelli murini, la nuova molecola antisenso è stata costruita in base allo studio dei DDRNA identificati tramite una nuova tecnologia, il Target Enrichment, sviluppato appositamente dal team di IFOM in collaborazione con il Center for Life Science Technologies diretto dall’italiano Piero Carninci all’interno del Riken Institute a Yokohama in Giappone. Il Target Enrichment ha consentito infatti di identificare per la prima volta questi DDRNA telomerici e di decodificare la loro sequenza. “Siamo entusiasti dei risultati ottenuti – afferma Carninci – e certi del potenziale che questo approccio tecnologico offrirà nel futuro per caratterizzare sempre meglio e in contesti sempre diversi la genesi e le funzioni di questi RNA”.

La prossima sfida che il team IFOM di d’Adda di Fagagna affronterà sarà capire come le nuove molecole antisenso possano essere utili per prevenire l’invecchiamento cellulare in patologie associate al danno ai telomeri, quali la cirrosi epatica, la fibrosi polmonare, l’aterosclerosi, il diabete, la cataratta, l’osteoporosi e l’artrite o in malattie rare come la progeria caratterizzata da invecchiamento precoce.