Linfomi, ricerca italiana svela nuovi meccanismi e raccomanda l’uso di terapie combinate

Individuati da un team di ricercatori dell’Ifom di Milano alcuni meccanismi attraverso i quali la proteina Bcr controlla la crescita di forme aggressive di linfoma non-Hodgkin. I risultati – pubblicati su Nature – indicano l’opportunità di monitorare con un semplice test di laboratorio l’espressione di Bcr nelle cellule tumorali a partire dalla diagnosi

Evotec e Sanofi

Ricercatori italiani ancora sulle pagine di Nature con uno studio che svela alcuni meccanismi attraverso cui la proteina Bcr controlla la crescita di forme aggressive di linfoma non-Hodgkin. I Bcr o B cell receptor sono dei recettori situati sulla superficie dei linfociti B, detti anche immunoglobuline, utilizzati per riconoscere eventuali patogeni, come virus e batteri. L’intercettazione di patogeni da parte del Bcr stimola i linfociti a proliferare e quindi a rilasciare forme solubili delle stesse immunoglobuline che facilitano la rapida neutralizzazione dell’agente infettivo. I linfociti B, mentre proliferano in risposta a un virus o batterio, acquisiscono mutazioni “benigne” a carico dei geni del Bcr necessarie a migliorare l’efficienza nel legare e neutralizzare il patogeno. Questo processo, non scevro da errori, può, a bassa frequenza, causare mutazioni in geni diversi dal Bcr, che occasionalmente provocano l’insorgenza di linfomi o leucemie. In queste forme tumorali, il Bcr rimane espresso sulla superficie dei linfociti B neoplastici, favorendone la crescita. Ciò ha reso il Bcr, un bersaglio elettivo della terapia di diverse forme di linfoma non-Hodgkin, nonché della leucemia linfatica cronica, la forma più comune di leucemia dell’adulto.

I ricercatori dell’Ifom di Milano guidati da Stefano Casola, medico ricercatore direttore del programma “Immunologia molecolare e biologia dei linfomi”, e autore insieme al suo gruppo dello studio pubblicato su  Nature, hanno evidenziato i potenziali rischi di terapie anti-Bcr, svelando, allo stesso tempo, strategie per rendere tali terapie più efficaci. Studiando in topi di laboratorio il linfoma di Burkitt, una forma aggressiva di linfoma non-Hodgkin, i ricercatori hanno notato che cellule tumorali private del Bcr continuavano sorprendentemente a crescere. Viceversa, le stesse soccombevano rapidamente quando conservavano il Bcr. I risultati hanno portato a ipotizzare che il Bcr avvantaggi le cellule di linfoma che lo esprimono e allo stesso tempo freni la crescita di quelle che lo perdono.

“I risultati osservati nei topi di laboratorio ci hanno entusiasmato e spronato immediatamente a verificare l’esistenza di un meccanismo analogo nei corrispondenti linfomi umani – ha spiegato Maurilio Ponzoni docente dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano tra i collaboratori dello studio – e questo nonostante i risultati non fossero del tutto in linea con quanto finora universalmente accettato”. “Analizzando un’ampia casistica di biopsie di linfoma di Burkitt rigorosamente selezionata con test genetico-molecolari e utilizzando metodiche di morfologia molecolare a multipli marcatori, è stato possibile dimostrare – aggiunge Fabio Facchetti, docente dell’Università di Brescia, anch’esso coinvolto nello studio – che una parte di questi tumori non esprimono il Bcr, talora nella larga maggioranza delle cellule linfomatose, in altri casi in una frazione di esse.”

“Mentre i farmaci anti-Bcr inibiscono la maggioranza della popolazione tumorale di linfomi e leucemie che esprimono il Bcr – continua Casola – essi rischiano paradossalmente di favorire la crescita di rare cellule tumorali prive del Bcr, che a loro volta possono rendersi responsabili di una possibile ripresa della malattia”. Lo studio pubblicato su Nature fornisce indicazioni su come sia possibile evitare questo scenario. “Grazie a studi in topi di laboratorio – chiarisce Casola – abbiamo identificato un tallone di Achille, per così dire, delle cellule di linfoma prive del Bcr. Abbiamo scoperto che queste cellule sono particolarmente sensibili a stress nutrizionali, e questo le rende bersagli preferenziali di farmaci quali la rapamicina”.

I risultati dello studio – reso possibile grazie anche alla Fondazione Armenise-Harvard e dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (Airc) – se confermati in studi clinici prospettici, potrebbero portare alla revisione delle attuali procedure diagnostiche e terapeutiche di pazienti affetti da linfomi e leucemie a cellule B. Infatti, combinando un semplice test di laboratorio ad analisi istologiche su materiale ottenuto da biopsia o da un esame del sangue, si potrebbe monitorare lo stato del Bcr nella popolazione delle cellule tumorali. Queste informazioni potrebbero aiutare l’oncologo a progettare terapie personalizzate in cui a inibitori farmacologici del Bcr possano eventualmente essere abbinati farmaci quali la rapamicina per combattere la complessità e l’eterogeneità del tumore.