Ecco gli algoritmi per studiare l’architettura 3D del Dna

Uno studio italiano pubblicato su Nature Methods ha dimostrato la potenza di combinare strumenti computazionali e tecniche genomiche per svelare la struttura del genoma all’interno delle nostre cellule: architettura fondamentale per la salute umana

Fare chiarezza nel campo in rapida evoluzione dello studio dell’architettura 3D del DNA. È lo scopo della ricerca condotta da un gruppo di ricercatori italiani coordinati da Silvio Bicciato di Unimore e da Francesco Ferrari di Ifom, che ne ha valso non solo la pubblicazione ma anche la copertina dell’ultimo numero di Nature Methods. “L’enorme mole di dati analizzati e il numero di algoritmi confrontati ci hanno permesso di fornire un’immagine dettagliata di quali siano i punti di forza e i limiti degli strumenti bioinformatici attualmente disponibili per lo studio dei contatti del Dna all’interno del nucleo» ha spiegato Francesco Ferrari, ricercatore che, dopo il dottorato ottenuto a Unimore nel 2008, ha avuto una lunga esperienza di ricerca all’Harvard Medical School. Rientrato in Italia nel 2015, ha aperto il laboratorio di Genomica computazionale presso Ifom, grazie a un finanziamento Startup dell’Airc. “L’articolo appena pubblicato aiuterà i ricercatori a orientarsi nell’analisi e interpretazione dei dati sperimentali. Noi stessi stiamo già usando questi risultati per migliorare la caratterizzazione dell’organizzazione spaziale del genoma”.

Facciamo un passo indietro. La disposizione spaziale del Dna all’interno delle cellule è molto complessa, e rende particolarmente difficile la sua osservazione. Allo stesso tempo “decifrarla” è molto importante perché l’organizzazione del Dna all’interno del nucleo non è statica, ma varia e le modificazioni strutturali contribuiscono, in maniera rilevante, a determinare il destino delle cellule, la loro funzione, il loro sviluppo ed eventuali alterazioni patologiche che possono per esempio dare origine a tumori. Determinare la struttura 3D del Dna permette di comprendere l’utilizzo del genoma, di identificare le modificazioni conformazionali che trasformano le cellule e, in ultima analisi, potrebbe contribuire a sviluppare strategie più precise ed efficaci per correggere i loro comportamenti aberranti.

Oggi le moderne tecniche di sequenziamento applicate allo studio dell’organizzazione del Dna all’interno del nucleo consentono di ottenere la mappatura completa di tutte quelle regioni, appartenenti allo stesso cromosoma o a cromosomi diversi, che nella struttura 3D sono prossimi e in contatto tra di loro. La tecnica più sofisticata attualmente disponibile per determinare una fotografia completa delle centinaia di milioni di contatti tra frammenti diversi di Dna all’interno del nucleo è chiamata Hi-C e richiede l’applicazione di algoritmi sofisticati e strumenti computazionali molto potenti per gestire, analizzare e interpretare l’enorme mole di dati genomici ottenuti. Lo sviluppo dell’Hi-C ha però anche creato un nuovo problema da risolvere: come sviluppare, ottimizzare e armonizzare i diversi metodi computazionali per l’analisi dei dati. Per questo bioinformatici, biologi, biotecnologi e ingegneri hanno lavorato insieme per produrre la prima analisi esaustiva dei più complessi strumenti informatici per l’identificazione sistematica della struttura tridimensionale del Dna a partire dai dati di conformazione della cromatina.

“Siamo partiti raccogliendo tutti gli algoritmi e i software disponibili per lo studio dei dati prodotti da Hi-C, e li abbiamo applicati a decine di campioni rappresentanti tipi cellulari diversi per verificare l’efficacia di ciascun metodo nell’identificare interazioni e strutture tridimensionali del DNA”, spiega Mattia Forcato, ricercatore presso il dipartimento di Scienze della vita dell’Università di Modena e Reggio Emilia e primo autore della ricerca. “Fornire le basi computazionali per studiare il ruolo della struttura tridimensionale del Dna e delle sue modificazioni è un passaggio fondamentale per identificare quei processi molecolari che portano alla rigenerazione dei tessuti o alla crescita tumorale” ha aggiunto Bicciato, a capo dell’unità di Bioinformatica del Centro interdipartimentale di ricerche genomiche. “Se arriviamo a comprendere come le cellule sfruttano la struttura del genoma nelle loro trasformazioni, possiamo concretamente aumentare le nostre possibilità di intervenire per correggere quei meccanismi che, ad esempio, sono fattori chiave della trasformazione tumorale”.