Terapie geniche, la nuova sfida è renderle accessibili

La ricerca gode di ottima salute e lo dimostrano non solo i risultati clinici ottenuti ma anche l’attenzione rivolta dalle grandi aziende del farmaco, sempre più interessate a siglare accordi con l’accademia per portare sul mercato cure innovative

terapie geniche

Gli ultimi venti anni hanno visto accumularsi una serie di dati positivi in un numero crescente di indicazioni terapeuti­che. E hanno battezzato di fatto la ripro­grammazione cellulare in-vivo o attraverso manipolazione ex-vivo come una tecnica sicura ed efficace. Il sequenziamento del genoma “low-cost” inoltre ha aperto una nuova era della medicina personalizzata in cui le terapie geniche potrebbero avere un ruolo terapeutico rilevante in futuro.

Le prime terapie geniche

Sono or­mai lontani i primi anni ‘90 quando due ricercatori statunitensi, French Anderson e Michael Blaise, misero a punto la prima terapia cellulare per curare una bambina affetta da Ada-Scid (sindrome di immu­nodeficienza combinata grave da deficit di adenosin-deaminasi). La procedura non era ancora quella definitiva. E anche se sembrava funzionare, non durava nel tem­po. Consisteva infatti nel correggere il Dna dei linfociti T della bambina ma una volta che queste finivano il loro ciclo vitale con loro spariva anche l’effetto terapeutico. Allora Claudio Bordignon – oggi ammini­stratore delegato e fondatore di Molmed – che già lavorava sul filone di ricerca, provò a modificare direttamente le staminali del midollo osseo, dalle quali tutti gli elemen­ti del sangue hanno origine, per rendere la terapia definitiva.

Il caso Strimvelis

Così nel 1995 guarirono definitivamente i primi due pazienti affetti da Ada-Scid: con la stessa tecnica che an­cora oggi è alla base di Strimvelis, prima terapia genetica ex-vivo approvata in Euro­pa nel 2016, grazie a un’alleanza strategica tra Fondazione Telethon, Ospedale San Raffaele e GlaxoSmithKline (che si basa sul prelievo delle cellule staminali emato­poietiche, la loro correzione in laboratorio tramite l’introduzione del vettore virale contenente il gene terapeutico e la reintro­duzione nell’organismo).

Un breve passo indietro nella storia delle terapie geniche

Nel mezzo della storia però ci fu un rallenta­mento della ricerca dovuto a seri effetti col­laterali che si verificarono durante trial con­dotti a Parigi nel 2002 su alcuni bambini affetti da X-Scid (X-linked severe combined immunodeficiency): in circa un quarto dei piccoli pazienti infatti si verificarono casi di leucemia. La terapia però funzionava bene, perché in tutti era riuscita a correggere l’im­munodeficienza. Probabilmente il proble­ma insorse per via del vettore e del promo­tore del gene terapeutico – la sequenza che fa sì che il gene si “accenda” – che per una serie di cause remote e concomitanti porta­rono per errore all’attivazione di alcuni geni responsabili della proliferazione tumorale.

A Milano continuarono a crederci…

La terapia genica perse parte del suo fasci­no un po’ ovunque, tranne a Milano dove al Tiget continuarono le sperimentazioni sull’Ada-Scid. Luigi Naldini, oggi direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (Sr-Tiget), al tempo lavorava negli Stati Uniti dove aveva messo a punto nuovi vettori derivati dal virus dell’Hiv reso innocuo, il lentivirus. Privato del 90% del suo Dna, il virus era perfetto per la sua elevata capacità di infettare le cellule e il bas­so rischio di scatenare un tumore. Nel caso dell’Ada-Scid invece venne usato un altro tipo di virus, messo a punto sempre in quel periodo: gli adenoassociati, più semplici e innocui rispetto gli adenovirus usati in precedenza e che avevano anch’essi mostrato problemi di sicurezza.

Tecnologia in evoluzione

“Oggi la tecnologia alla base delle piatta­forme di terapia genica ha fatto passi da gigante e si è evoluta notevolmente”, spiega Angela Gritti, capo dell’unità di Terapia genica e cellulare delle malattie da accumu­lo lisosomiale presso il Sr-Tiget. “I vettori che usiamo nelle sperimentazioni sono i migliori che abbiamo avuto finora. Abbia­mo sviluppato anche una struttura di bio­informatica che lavora sulla sicurezza dei virus di trasporto andando a vedere le pos­sibili integrazioni con il Dna dei pazienti. In base ai dati possiamo valutare i rischi. Le analisi vengono condotte prima durante gli studi di preclicnica e poi sul paziente stesso, che viene monitorato anche in tempi suc­cessivi al trattamento per capire se le integrazioni variano. È uno studio di follow-up molto accurato che dura per anni. E fino­ra il panorama è stato molto rassicurante”.

Brevetti in scadenza

Proprio i vettori sviluppati da Naldini sul finire degli anni ‘90 a breve perderanno la copertura brevettuale e lasceranno altre aziende libere di produrli. Il che dovrebbe porta­re addirittura a dimezzare i costi. Come ha affermato Maria Cavazzana, docente di ematologia presso l’Université Paris De­scartes e condirettrice di un laboratorio di ricerca sulle malattie genetiche all’Institut Imagine. Cavazzana al momento si sta occupando dell’applicazione della terapia genica per la cura dell’anemia falciforme. E l’esperta ha anche raccontato di come in collaborazione con un industriale (di cui non fa il nome), stia provando ad automatizzare il processo. In modo da renderlo disponibile e fruibile anche per quegli ospedali che non hanno strutture complesse in grado di svi­luppare il trattamento, così da favorir­ne la diffusione.

“I costi sono destinati a diminuire”

Secondo Pierluigi Paracchi, presidente e amministratore delegato di Genenta Scien­ce, però non basterà solo saper riprodurre un vettore per sviluppare un trattamento simi­le. “Chi produce questi sistemi di trasporto – continua – possiede anche determinate conoscenze ac­quisite nel tempo. Non è solo il semplice brevetto a fare la differenza. In ogni caso i costi sono destinati a diminuire. Sia a causa della maggiore diffusione delle te­rapie, sia perché nuovi produttori si stanno affacciando sul mercato e tutti i costi di fab­bricazione stanno diminuendo”.

Vettori diversi

I vettori utilizzati oggi in sperimentazione dai ricercatori del Tiget inoltre sono legger­mente diversi da quelli brevettati da Naldi­ni venti anni fa, perché nel tempo sono state aggiunte anche altre modifiche, ognuna delle quali è stata patentata. Lucia Faccio, direttore dello Sviluppo della ricerca di Fondazione Telethon spiega che i primi bre­vetti della Fondazione scadranno nel 2025 e per quanto riguarda le terapie avanzate basate su vettori lentivirali “le voci di costo maggiori sono da ascriversi alla complessità del sistema produttivo di tali farmaci e non tanto alle licenze su brevetti relativi alle suddette terapie. Speriamo però, che come quanto successo per le terapie basate su an­ticorpi, anche per la terapia genica si veda presto l’affermarsi di prezzi minori. Come? Grazie a sistemi di produzione più efficienti e a un maggior numero di aziende produttrici”.

La scadenza non comporta necessariamente lo sviluppo di un biosimilare

“Alcuni bre­vetti di prodotto scadranno nel 2021”, dice Molmed, società che all’interno della partnership tra Gsk e Sr-Tiget svolge l’attività di produzione dei vettori per uso terapeutico e la manipolazione delle cellule staminali dei pazienti per gli studi clinici sviluppati finora.  “Anche se questa data non tiene conto di possibili estensioni di tutela dovute alla eventuale concessione di Certificati supplementari di protezione. E non tiene conto neanche di altri strumenti di tutela dell’esclusiva di mercato. Quali la designazio­ne di farmaco orfano o l’esclusiva sui dati o il segreto industriale, particolarmente rile­vante nell’ambito dei processi produttivi di terapie biotecnologiche. Inoltre per quanto riguarda la possibilità di produrre un “far­maco generico”, data la complessità dei farmaci biotecnologici che spesso risultano dalla combinazione di più tecnologie e in virtù dei diversi strumenti di tutela esisten­ti, è difficile dire se la scadenza di un brevet­to comporti necessariamente una maggiore facilità di accesso al farmaco”.

Non solo malattie rare

Eppure, ridurre i costi sarà un passaggio fondamentale. Proprio ora che si sta spo­stando l’attenzione verso malattie più dif­fuse, come quelle del sangue e il cancro. Al Tiget la stessa piattaforma usata per curare l’Ada-Scid in questi anni è stata sfrutta­ta – con varie modifiche – anche per trattare altre malattie genetiche rare. Come la leucodistrofia metacromatica, la sindrome di Wiskott-Aldrich, la mucopo­lisaccaridosi 1, la malattia granulomatosa cronica, la leucodistrofia di Krabbe e la beta talassemia. Quest’ultima è una tra le più diffuse ma­lattie ereditarie del sangue, dovuta a un difetto nella produzione della betaglobina, componente dell’emoglobina.

In Francia il gruppo guidato da Maria Cavazzana si occupa anch’esso di beta talassemia ma è attivo anche nello studio dell’anemia falciforme. Che è un’altra malattia dovuta alla mutazione della betaglobina. Qui l’applicazione della tera­pia genica su un ragazzo di tredici anni af­fetto da questa patologia ha portato dopo 15 mesi dal trattamento a non avere più sintomi ne bisogno di cure, come riporta il Nejm. Sempre nel campo delle malattie del sangue, Shire lo scorso luglio ha fatto do­manda di Investigational new drug (Ind) alla Fda, per un farmaco sperimentale. Si tratta del SHP654, designato anche come BAX 888, per il trattamento dell’emofilia A. La terapia genica consiste nell’utilizzare un virus adeno-associato ricombinante per consegnare una copia funzionale di FVIII al fegato e consentire un’autoproduzione del fattore VIII proteg­gendo così i pazienti da sanguinamenti.

L’oncologia: un segmento centrale

Altro settore di interesse è quello oncolo­gico. Genenta per esempio è un’immunoncology company che nasce proprio come spinoff del Tiget per sfruttare la piattafor­ma di terapia genica già sperimentata per malattie rare contro i tumori. L’approccio però consiste nel rinforzare il sistema im­munitario e armarlo in modo da aggredire le cellule tumorali. “La piattaforma lenti­virale è la stessa utilizzata per le malattie rare sul quale ci sono una ventina d’anni di esperienza”, spiega Paracchi.

“Ovviamente sono state fatte alcune importanti modiche che sono alla base dei nostri brevetti. Come la capacità di inserire all’interno delle cellule staminali ematopoietiche del sangue una proteina in grado di attivare il sistema immunitario e combattere lo sviluppo del­le cellule tumorali. La nostra peculiarità è quella di far esprimere questa citochina esclusivamente dalle cellule differenziate usate dal tu­more per costruire vasi per l’angioge­nesi. Oggi la nostra piattaforma è utilizzata contro il mieloma multiplo. E la nostra ambizione è di andare a colpirne anche altri, come quelli solidi. Ora siamo ancora in fase preclinica. Ma contiamo nella prima parte del prossimo anno di trat­tare i primi pazienti”.

Le partnership tra aziende

L’approccio sviluppato da Genenta science nel 2016 ha porta­to Amgen, una delle maggiori aziende biotech mon­diali, a firmare un accordo con la startup. L’obiettivo della partnership è la sperimentazione di un’innovativa terapia genica contro i tumori basata su cellule sta­minali ematopoietiche. Sempre nel 2016 Molmed e Genenta hanno stipulato una col­laborazione per lo sviluppo e la produzione di una terapia genica per il trattamento del mieloma multiplo. Mentre lo scorso luglio Molmed e Dompé hanno siglato un accor­do esclusivo di licenza e distribuzione della durata di 15 anni per Zalmoxis. Si tratta della prima terapia cellulare paziente-specifica svilup­pata da MolMed. Ed è basata sull’ingegnerizza­zione del sistema immunitario, impiegata in associazione al trapianto aplo-identico di cellule staminali ematopoietiche, in pazienti adulti affetti da leucemie e altri tumori del sangue ad alto rischio. La terapia aveva ricevuto l’autoriz­zazione all’immissione in commercio con­dizionata dall’Ema nel 2016.

Le terapie Car-T

Molmed però è anche attiva sul fronte delle terapie basate sul Car-T (Chimeric antigen receptor T cell). Il sistema sfrutta lo stesso approccio della terapia genica per modi­ficare il sistema immunitario del paziente indirizzandolo specificatamente contro le cellule tumorali. “I Car sono proteine che permettono ai linfociti T di riconoscere in maniera specifica un antigene sulle cellule tumorali bersaglio. Un Car è un recettore sintetico derivante da un anti­corpo disegnato per riconoscere uno speci­fico antigene sulla superficie di una cellula tumorale” spiega l’azienda.

“L’approccio si basa sulla modifica genetica delle cellule T in modo che espri­mano il recettore Car sulla membrana e il Car-T risultante sia in grado di riconoscere l’antigene del tumore, legarsi a esso e in­viare un segnale intracellulare alla cellula T provocando la distruzione della cellula tumorale. Il trattamento con cellule Car-T oggi rappresenta una strategia innovativa già testata in clinica per sicurez­za ed efficacia. La maggior parte degli stu­di condotti finora ha usato Car specifici per l’antigene CD19. E l’impiego è stato limitato in pazienti con malattie ematolo­giche della linea linfocitaria B. Al momento stiamo conducendo una sperimentazione multicentrica di Fase I/IIa, la pri­ma nell’uomo. L’obiettivo è dimostrare la sicurezza e l’efficacia dell’immunoterapia basata su linfociti CART-CD44v6 nella leucemia mieloide acuta e nel mieloma multiplo”.

La prima terapia approvata negli Usa

E sarà probabilmente proprio una terapia genica basata sull’approccio Car-T la pri­ma ad essere approvata negli Stati Uniti. Lo scorso 12 luglio l’Oncologic Drugs Advisory Committee dell’ente americano ha votato all’unanimità per un farmaco oncologico sviluppato dal­la University of Pennsylvania e Novartis. Il farmaco, (tisagenlecleucel, è basato sulla tecnologia Car-T per la leucemia linfoblastica acuta a linfociti B. Il trattamento ha ottenuto una designazione di revisione prioritaria (sei mesi invece dei soliti dieci mesi della Fda) sulla base dei risultati di uno studio di Fase II. Nel test, l’82% (41 su 50) dei pazienti, che avevano avuto una recidiva o non avevano risposto alla chemioterapia, avevano ottenuto la remissione completa o parziale tre mesi dopo l’infusione. Dopo sei mesi, l’89% dei pazienti era ancora vivo e dopo un anno lo era il 79 per cento. No­vartis ha già pronta la documentazione da presentare in Europa entro la fine dell’an­no.

Mentre a breve alla Fda toccherà esa­minare anche la richiesta per l’approva­zione di un altro trattamento basato su questa terapia. Si tratta del farmaco messo a punto dal National cancer institute e dato in li­cenza a Kite Pharma per il linfoma non Hodgkin a grandi cellule B (Dlblc).

L’alleanza con le aziende

Ovunque nel mondo è un fiorire di sperimentazioni sulla terapia genica. Ma è al­trettanto evidente che le alleanze tra accademia e aziende del farmaco sulla base del modello Gsk-Tiget sono diventate comuni. “Ora che la terapia genica è stata sdoganata l’interesse da parte delle Big pharma è cre­sciuto tantissimo”, sottolinea Gritti. “Oltre al nostro esempio sono numerosissime or­mai le aziende che chiedono una collabora­zione con il mondo no profit. Hanno capito che il lavoro che viene fatto seriamente nei centri di eccellenza può essere vantaggioso anche per loro. Perché si trovano piattaforme e prodotti sviluppati a un certo livello. Oltre l’accademia fa fatica ad andare anche per mancanza di risorse economi­che.

Ed è qui che entrano in gioco aziende anche per noi: assicurano i finanziamenti necessari per lo sviluppo clinico e il perfe­zionamento degli studi preclinici con un continuo miglioramento dei prodotti. Così come il know how di marketing di cui l’accademia manca un po’. È un processo lungo, però in questi ultimi cinque-dieci anni c’è stato un inte­resse crescente da parte delle aziende. Dopo l’alleanza con Gsk ad esempio per noi è arrivata anche quella con Editas medicine. Lo scopo è sviluppare approcci basati su cellule staminali ematopoietiche e linfo­citi T ingegnerizzati grazie alle tecniche di editing genomico, che è un po’ il futuro. E Biogen per sviluppare la terapia genica per l’emofilia A e B”.

Obiettivo: ridurre i costi…

Sono proprio queste collaborazioni oggi a trainare il settore con nuovi programmi clinici e condivisioni di conoscenze. La Gsk per esempio dopo l’accordo nel 2010 con la Fondazione Telethon e l’Ospedale San Raffaele, nel 2014, ha investito ancora nel settore. Lo ha fatto attraverso una collaborazione strategi­ca nel campo dell’oncologia con Adaptim­mune, azienda che sviluppa terapie basate sull’ingegnerizzazione delle cellule T. “In entrambi i casi sapevamo che l’uso di cellule viventi geneticamente modificate usate come farmaci avrebbe posto nuove sfide. In particolare dal punto di vista re­golatorio, ma anche in merito a produzione e approvvigionamento. Ma volevamo essere uno dei giocatori attivi in questo innovativo campo della scienza”. Questo si legge in un articolo pubblicato su Gene Therapy, rivista del gruppo Nature, e scritto da un gruppo di ricercatori della Gsk.

…e trovare nuove soluzioni di riproduzione

Secondo gli autori del lavoro per favorire la diffusione della terapia genica sarà necessa­rio trovare nuove soluzioni di produ­zione riproducibili e di alta qualità a un costo conveniente. Solo in questo modo l’accesso ai pazienti potrà aumentare. Per esem­pio, molto secondo i ricercatori può essere fatto ancora nel sistema di produzione dei vettori. “Per soddisfare la futura domanda di terapie geniche sarà necessario sviluppa­re processi efficaci di purificazione a valle. Queste devono essere in grado di mantenere l’infettivi­tà virale e migliorare allo stesso tempo sta­bilità e purezza. E allo stesso tempo devono poter essere utilizzati per diversi vettori.

Quanto imparato finora sulla produzione su vasta scala di prodotti come gli anticorpi mono­clonali dovrebbe essere preso come esem­pio per industrializzare la produzione dei virus. In futuro poi la tera­pia potrebbe essere somministrata tramite un circuito chiuso per la lavorazione delle cellule del paziente. O in alternativa sistemi di elaborazione completi potrebbero essere collocati in centri specializzati qualificati all’interno dell’ospedale. In modo che il vettore sia l’unica componente fornita dalla società farmaceutica”.

La collaborazione con le agenzie regolatorie

Al di là di questi aspetti però sarà fonda­mentale per le aziende lavorare in stretta collaborazione con le agenzie regolatorie. Obiettivo: rendere la terapia genica un prodotto acces­sibile a tutti i pazienti in tempi ragionevoli. Soprattutto sarà importante la negoziazione del prezzo. Oggi per le malattie rare, i per­corsi di rimborso sono complessi e vengono valutati caso per caso. Va da sé che questo approccio non sarà sostenibile per malattie più diffuse. Sarà fondamentale dunque per i produttori collaborare con i payers per tro­vare modelli innovativi di finanziamento che li aiutino a identificare di criteri di sele­zione. Allo stesso tempo, le aziende farma­ceutiche dovranno impegnarsi per ridurre i costi delle piattaforme in modo da permetterne una maggior diffusione.

Dal numero di settembre 2017 di AboutPharma and Medical Devices (Scarica il Pdf)