Droghe che diventano farmaci: la ricerca va verso nuove cure

Dal numero 152 del magazine AboutPharma - La ricerca farmacologica scommette su sostanze tossiche come Mdma, ketamina, Lsd e altre perché hanno effetti potenzialmente utili nelle terapie antidepressive e dei disturbi post traumatici da stress. Ecco a che punto sono le sperimentazioni

droghe che diventano farmaci

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Vecchie droghe che diventano farmaci: la ricerca farmacologica scommette su una “nuova vita” per sostanze tossiche come mdma, lsd, ketamina & co. D’altronde, il motto “riciclare e riutilizzare” è possibile praticamente con ogni cosa: farmaci compresi. Sono numerosi i casi di molecole sviluppate per uno scopo ma poi adatte anche per altro. A iniziare dall’aspirina per finire con la ketamina e altre sostanze come la mdma e la psilocibina, famose negli anni ’70-’80 per i loro effetti stupefacenti.

La seconda giovinezza delle droghe

Oggi queste droghe sembrano rivivere una seconda giovinezza con un’ampia varietà di studi che ne stanno dimostrando l’efficacia per curare vari disturbi. Tra cui, forme di depressione, disturbo da stress post traumatico (Ptsd) e dolore cronico associato a malattie terminali. L’innovazione, d’altra parte, non passa solo per lo sviluppo di nuovi composti, ma anche dall’utilizzo di vecchi per nuove indicazioni. Così da circa un decennio a questa parte la ketamina, in particolare, ha attirato l’attenzione dei neuroscienziati di tutto il mondo. Proprio a partire dalla sua rapida attività antidepressiva è stata rimessa in discussione la vecchia teoria delle mono-amine con cui si spiega la depressione. Per oltre mezzo secolo, infatti, si è pensato che alla base del disturbo ci fosse un disequilibrio di neurotrasmettitori come noradrenalina, serotonina e dopamina. E così è, ma una parte importante sembra averla anche il sistema glutammatergico, fino a poco tempo fa non considerato.

Special K

Fra tutte le vecchie molecole d’abuso oggi studiate per trovarne nuove applicazioni, la ketamina (anche denominata “Special K”) è senza dubbio quella che ha fatto maggiori passi avanti. Scoperta nel 1962 con il nome di CI581 dal farmacista americano Calvin Stevens presso i laboratori dell’azienda pharma Parke Davis, fu dapprima sviluppata come anestetico, derivato della fenciclidina (Pcp). Ben presto sostituì il suo precursore che causava gravi allucinazioni ed era poco adatto all’utilizzo sugli esseri umani perché presentava anche deliri e psicosi.

Dal Vietnam ai rave party

Negli anni ’70 fu utilizzata come anestetico tra i soldati inviati in Vietnam e sempre in quegli anni iniziò a diffondersi a scopo ricreativo. Fino a fare le sue prime comparse anche nei club e nei rave party. Tanto che tra la fine degli anni ’90 e i primi 2000 praticamente ovunque fu inserita nell’elenco delle sostanze stupefacenti e ne fu ristretto l’utilizzo. Oggi viene per lo più utilizzata come anestetico veterinario. E in alcuni casi particolari in clinica. Circa dieci anni fa però i ricercatori iniziarono a capire che la Special K a basse dosi aveva anche una rapida azione antidepressiva. Anche – e soprattutto – in quella popolazione di pazienti che non rispondevano ai farmaci tradizionali. Come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina.

Droghe che diventano farmaci, potenzialmente: l’uso della ketamina

Dal quel momento è iniziata una fiorente produzione di dati sia a livello preclinico sia clinico per lo più interessata a esplorare due strade: il trattamento delle forme maggiori di depressione e lo sviluppo di molecole in grado di mimare l’effetto terapeutico della ketamina. Possibilmente senza portarsi dietro i pesanti effetti collaterali associati alla sostanza, come psicosi e allucinazioni.

Dove e come viene somministrata

Il vecchio anestetico oggi è utilizzato per lo più off-label. Viene somministrato in diversi centri e cliniche soprattutto negli Usa, dove ora si cerca di mettere a punto dei registri di monitoraggio. È usato per trattare le forme gravi di depressione che non rispondono ai trattamenti tradizionali e per quelle associate al rischio imminente di suicidio. La rapida azione si manifesta già dopo un’ora e dura almeno una settimana. Al contrario, i classici antidepressivi impiegano almeno 14 giorni per manifestarsi. Questa caratteristica rende la ketamina un salvavita in caso di tendenze suicide. Il farmaco è somministrato alla dose di 0,5 mg/kg (di molto inferiore a quella usata a scopo anestetico e ricreativo) per via intravenosa per 40 minuti. “Effettivamente funziona”, spiega Maurizio Popoli, docente presso il dipartimento di Scienze farmacologiche e biomolecolari dell’Università Statale di Milano che da anni sta lavorando su questo filone di ricerca.

Le ricerche in corso

“Negli ultimi dieci anni sono stati condotti e pubblicati numerosi studi su piccoli ma anche grandi numeri, che confermano l’azione antidepressiva rapida della ketamina. L’effetto di una singola infusione può durare da una a due settimane. Sottolineo che la dose utilizzata non è pari a quella anestetica e nemmeno a quella d’abuso ma più bassa. Anzi si è visto che a dosi più alte si hanno solo effetti psicotomimetici e non antidepressivi. Ora con il mio gruppo di ricerca stiamo svolgendo alcuni studi sulla ketamina. Sia in modelli di stress cronico, usato come modello di depressione (non esistono modelli integrali di una patologia perché è impossibile riprodurla con tutte le sue complessità in un animale, ma ne vengono riprodotti alcuni elementi). Sia in un paradigma di stress acuto, che viene utilizzato come modello di Ptsd. Sembra che la ketamina funzioni anche in questo caso e ora stiamo effettuando lo studio”.

Il problema degli effetti collaterali

Il problema principale restano i possibili effetti collaterali da cui anche la bassa dose non è esente. Il farmaco infatti deve sempre essere somministrato in clinica, in presenza di uno specialista che in caso si manifestino effetti a livello cardiovascolare o psichico (possono presentarsi nei primi 30-120 minuti in seguito all’infusione) sia in grado di intervenire. “È interessante che siano state proposte varie soluzioni per usare la ketamina clinicamente”, continua Popoli. “Il problema è che non è possibile darla ai pazienti in modo che la assumano autonomamente, per via delle sue potenzialità di abuso. Per questo, forse non verrà mai venduta in farmacia come un classico antidepressivo“.

Esketamina & co.

Eppure sono diverse le aziende farmaceutiche che hanno deciso di investire nel settore delle vecchie droghe che diventano farmaci, potenzialmente, e studiare a fondo, in particolare, gli effetti e i possibili utilizzi della ketamina. La maggior parte degli studi clinici condotti finora è stata sponsorizzata dalla Johnson&Johnson. Soprattutto da Janssen, azienda del gruppo, che ha brevettato l’utilizzo dell’esketamina, forma levogira della ketamina, per via intranasale. La ketamina esiste come composto racemico, ovvero come miscela di due molecole con identica struttura chimica ma speculari (la forma levo e destrogira) che presentano alcune differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche. La forma levo, detta anche “s” o esketamina, sembra avere maggiori proprietà farmacologiche, mentre alla forma destrogira sembrerebbero essere associati meno effetti collaterali.

Le approvazioni Fda per l’anestetico

Nel 2013 la Janssen ha ottenuto la designazione di “breakthrough therapy” per la sua esketamina da parte della Fda, per il trattamento delle forme resistenti di depressione. Mentre nell’agosto del 2016 l’autorità americana ha conferito all’anestetico una seconda designazione di “breakthrough therapy” per le forme di depressione maggiore accompagnate da rischio imminente di suicidio. Oggi il farmaco contro le forme resistenti di depressione è in fase di sperimentazione III negli Stati Uniti e in altri venti paesi.

Un nuovo approccio contro la depressione?

“Se fosse approvata dalla Fda – recitava il comunicato stampa dell’azienda Usa – l’esketamina sarebbe il primo nuovo approccio per curare la depressione, disponibile negli ultimi cinquanta anni”. Se anche dovesse arrivare in commercio, però, non potrà essere somministrata autonomamente, ma sempre in clinica o in condizioni controllate. Il vecchio anestetico è un antagonista non competitivo e non selettivo dei recettori Nmda per il glutammato. Bloccando questi recettori viene modificata la trasmissione neuronale mediata dal glutammato, che è trasmettitore più abbondante del nostro cervello. L’80% dei neuroni è infatti di tipo glutammatergico e circa l’85% delle sinapsi sono glutammatergiche. Il meccanismo d’azione della ketamina è differente rispetto agli altri antidepressivi indagati in passato e utilizzati oggi in clinica. Ha aperto prospettive diverse sia nella formulazione della teoria alla base della depressione sia nella ricerca di nuovi target farmacologici.

Nuove evidenze sui disturbi depressivi

“L’ipotesi sulla depressione è di mezzo secolo fa”, sottolinea Popoli. “Ora grazie alla ricerca siamo andati molto avanti e soprattutto negli ultimi dieci anni il quadro è cambiato completamente. Il che non significa che quanto sapevamo finora non sia vero. Noradrenalina, serotonina e dopamina hanno comunque un ruolo fondamentale perché regolano la trasmissione. Però abbiamo capito che il sistema glutammatergico gioca una parte  importante nel disturbo depressivo, e che gran parte delle modifiche patologiche sono a suo carico. Se non altro perché è la parte preponderante del cervello. Inoltre abbiamo compreso che il sistema glutammatergico è un bersaglio per l’azione di antidepressivi ad azione rapida. Agendo direttamente su di esso si ottiene un effetto antidepressivo molto più veloce rispetto alle molecole tradizionali. Il lato negativo però è che agendo così pesantemente sul cervello si possono verificare anche effetti collaterali importanti. Oggi il principale dilemma è legato proprio a questo”.

Le aziende che stanno investendo

La domanda al momento non ha ancora risposta anche se i ricercatori e le aziende sono a lavoro per trovarla. Sono diversi i laboratori attivi che stanno provando a sviluppare composti alternativi in grado di agire sul sistema glutammatergico limitando gli effetti collaterali. La società irlandese Allergan, per esempio, nel 2016 ha acquistato la biotech americana Naurex per 560 milioni di dollari per aggiudicarsi il modulatore dei recettori Nmda Rapastinel, oggi in fase II di sperimentazione. Evidenze relative ai trial più recenti hanno mostrato che il farmaco è ben tollerato, sembra non dare allucinazioni e agisce rapidamente. Ma la partita non si gioca a due e le società in corsa per trovare nuovi antidepressivi sono anche altre, come AstraZeneca, Avanir Pharmaceuticals e Cerecor. Tutte impegnate a sviluppare nuove sostanze in grado di mimare l’azione della ketamina, agire sui recettori glutammatergici ionotropici Ampa e Nmda e i recettori metabotropi mGluR.

Molecole in fase di sperimentazione

Come il prodotto della Cerecor, un antagonista selettivo della subunità NR2B del recettore Nmda, il Rapastinel e il NRX-1074 agonisti parziali della glicina, modulatore implicato nella coregolazione del recettore Nmda del glutammato. “Alcune delle nuove molecole però al momento della sperimentazione clinica hanno mostrato di non essere efficaci”, afferma Popoli. “È un discorso in parte ancora aperto e da comprendere, è la parte più innovativa della farmacologia sui disturbi delle malattie psichiatriche. Soprattutto i composti che agiscono sui recettori metabotropi rappresentano una nuova via, più soft, per intervenire sul sistema glutammatergico, perché mirano ai recettori che modulano il sistema glutammatergico a differenza dei recettori Nmda e Ampa che invece mediano direttamente la trasmissione neuronale. Oggi praticamente tutte le aziende hanno nella loro pipeline diversi ligandi di recettori metabotropi e tutti più o meno stanno sperimentando diverse molecole antidepressive che agiscono con questo meccanismo”.

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Disturbo post traumatico da stress

Un altro versante su cui si sta lavorando è il disturbo post traumatico da stress, più comunemente chiamato Ptsd (Post-traumatic stress disorder). Popoli racconta ancora come l’attenzione verso il Ptsd stia ora aumentando all’interno dell’area di ricerca sulla depressione. Finora infatti la terapia farmacologica è stata poco efficace perché sono scarse le conoscenze e soprattutto le basi biologiche. “Adesso s’inizia a capire un po’ di più cosa lo scateni e si incominciano a ipotizzare nuove soluzione farmacologiche”, afferma. “Gli unici due farmaci approvati dalla Fda per il Ptsd sono due antidepressivi tradizionali: sertralina e paroxetina. Non c’è altro di autorizzato, ma negli ultimi anni sono state proposte diverse soluzioni. Come i glucocorticoidi e non ultima proprio la ketamina”.

Profilassi prima degli eventi traumatici

Oggi c’è un intero filone di ricerca che prova a utilizzare la ketamina come agente profilattico da somministrare prima di un evento traumatico. Anche se è impossibile prevedere quando questo si verificherà. Ma potrebbe funzionare anche subito dopo l’episodio, o a un certo periodo di distanza. “Il tema è importante soprattutto per i veterani di guerra – aggiunge – ed è molto sentito soprattutto negli Usa e in Israele. Le statistiche dicono che negli Usa un veterano su dieci soffre di Ptsd e il 25% dei reduci dall’Afghanistan ne è colpito. È una malattia con un peso sociale notevole e non più tanto rara. I primi dati, incoraggianti, dicono che la ketamina sembra funzionare. Il Ptsd è difficile da curare: può nascere anche da una singola esposizione a uno stress, come un incidente stradale o un terremoto. Bastano pochi minuti per scatenare una patologia che può durare decenni o addirittura tutta la vita”.

Mdma breakthrough therapy

Intanto lo scorso agosto la Fda ha conferito la designazione di breakthrough therapy anche alla mdma (3,4-metilenediossimetanfetamina anche conosciuta come ecstasy) per il disturbo post-traumatico da stress. L’agenzia statunitense ha dunque approvato il processo che ne velocizza la messa in commercio, perché la molecola potrebbe cambiare il decorso della malattia. Nei test condotti finora, la mdma, usata esclusivamente in associazione alla psicoterapia, si è dimostrata efficace per eliminare la connessione tra piccoli stimoli sensoriali, come un odore o un suono, e il ricordo traumatico, che scatena spesso crisi di Ptsd. Assumendo piccole quantità della sostanza durante le sedute i soggetti possono rievocare e rielaborare il ricordo. L’ente americano ha approvato il progetto di due studi di fase III che saranno finanziati dalla Multidisciplinary association for psychedelic studies (Maps).

Le droghe psichedeliche

Non è esclusa dalla “ricollocazione” anche la dietilamide dell’acido lisergico (Lsd), che si trova nel fungo parassita ergot. Si tratta di una delle più potenti droghe psichedeliche, concepita nei primi anni ‘40 nei laboratori Sandoz di Basilea a opera di Albert Hofmann, diventata famosa anch’essa alla fine degli anni ’60 e l’inizio dei ’70 tra i membri della beat generation. Nel 1965 Edward Domino, docente dell’Università del Michigan, descrisse la ketamina come una droga psichedelica, coniando il termine di “anestetico dissociativo”. Ma il termine “psichedelico” risale a qualche anno prima, precisamente al 1956, mettendo insieme le parole greche ‘psiche’ (anima, mente) e ‘delos’ (rilevatore o manifestatore), in riferimento alla capacità di una determinata sostanza di alterare la coscienza e di indurre un’esperienza mistica circondata da un alone di sacralità.

Lsd & Psilocibina

Ketamina, Mdma e Lsd possono avere effetti simili ma agiscono con meccanismi diversi. Oggi l’Lsd non viene usato per scopi clinici, da tempo però si parla dell’utilizzo della psilocibina (un composto allucinogeno derivato dai funghi del genere Psilocybe che presenta una struttura simile all’Lsd), per il trattamento dell’ansia e della depressione nei malati terminali. È una sostanza che come la ketamina potrebbe rappresentare il punto di partenza per la sintesi di nuovi antidepressivi.

Uno studio che conferma le ipotesi

Tra le varie ricerche sulle vecchie droghe che diventano farmaci, almeno potenzialmente, ne spicca uno, riguardo alla psilocibina, condotto dai ricercatori dell’Imperial college di Londra, in collaborazione con il King’s college di Londra e il Royal London Hospital. Lo studio, pubblicato su The Lancet Psychiatry, è stato effettuato su un gruppo di pazienti resistenti ad altri trattamenti contro la depressione e ha mostrato un’azione antidepressiva sicura e rapida con una singola dose. La psilocibina, come i classici antidepressivi, agisce sul sistema serotoninergico (è un agonista dei recettori serotoninergici). Ma ha una struttura chimica diversa a cui probabilmente si deve la maggior velocità della risposta farmacologica. È stata testata inoltre per i disturbi ossessivo-compulsivi e la dipendenza da alcol e nicotina per cui ha dato buoni risultati. Ma sono studi preliminari che necessitano di ulteriori conferme.