Passi avanti verso nuovi trattamenti per la Sla

A iniziare dai tre progetti di ricerca di base e traslazione presentati di recente al Simposio Nazionale sulla Sla svoltosi a Torino che aprono a nuove strategie terapeutiche; per finire con il guanabenz, trattamento oggi in sperimentazione clinica e l’edaravone farmaco approvato dall’Aifa nel corso dell’anno

Passi avanti per i malati di sclerosi laterale amiotrofica, che oggi assistono (finalmente) all’arrivo di nuovi trattamenti per la Sla. A iniziare dai tre progetti di ricerca di base e traslazionale presentati di recente al Simposio nazionale sulla Sla. L’incontro si è svolto a Torino ed è stato organizzato da Aisla, Associazione italiana sclerosi laterale amiotrofica, e da Arisla, Fondazione italiana di ricerca per la sclerosi laterale amiotrofica. I progetti aprono a nuove strategie terapeutiche. Che coinvolgono, tra le altre, il guanabenz, trattamento oggi in sperimentazione clinica, e l’edaravone, farmaco approvato dall’Aifa nel corso dell’anno.

La ricerca di base per comprendere l’insorgenza della Sla

Per quanto riguarda la ricerca di base, lo studio RepeatALS si è focalizzato sull’analisi delle sequenze del Dna ripetute per comprendere le cause di insorgenza della Sla. Nel Dna esistono alcune sequenze costituite da unità ripetute in serie o in tandem, chiamate “tandem-repeats” (Trp), che possono variare da individuo a individuo. Un numero anomalo di tali unità può essere correlato all’insorgenza di alcune malattie, tra cui la Sla. Recentemente è stato riportato che l’alterazione genetica che più frequentemente si osserva nei pazienti affetti da Sla è proprio l’espansione di una sequenza ripetuta, localizzata nel gene C9ORF72.

 

Lo studio guidato da Sandra D’Alfonso, del dipartimento di Scienze della salute dell’Università del Piemonte orientale ha analizzato la presenza di “tandem-repeats” attraverso il sequenziamento dell’intero genoma di 70 pazienti, consentendo la creazione di un catalogo delle stesse (Repeat-ome Kit). I risultati sono stati validati e confermati in una casistica pazienti e controlli raccolti dal Centro Sla di Novara. Il catalogo inoltre potrà essere implementato e utilizzato per analizzare il coinvolgimento delle sequenze ripetute nell’insorgenza e nell’evoluzione della Sla attraverso l’analisi del genoma.

Nuove molecole contro la neuroinfiammazione

Gli altri due progetti, Path-for-als e Gf_als, rientrano invece nell’ambito della ricerca traslazionale. In questi progetti sono state testate nuove molecole per contrastare la neuroinfiammazione nella Sla (il primo); e la produzione di nuove proteine tramite tecniche di ingegneria genetica da utilizzare per la protezione dei motoneuroni nella Sla (il secondo). Cinzia Volontè, ricercatrice dell’Istituto di Biologia Cellulare e Neurobiologia (Ibcn), Cnr, Roma e principal investigator dello studio Path-for-als,  è andata a vedere i meccanismi cellulari e molecolari mediati dai recettori purinergici per l’Atp extracellulare: in particolare dal recettore P2X7. Elementi che stanno emergendo come fondamentali della comunicazione glia-neurone, compromessa nelle malattie neurodegenerative e neuroinfiammatorie del sistema nervoso come la Sla.

 

Il progetto si è basato su precedenti risultati sperimentali in cui si è vista la capacità di un inibitore del recettore P2X7 di ridurre la neuroinfiammazione e migliorare le caratteristiche patologiche della Sla, in un modello animale di malattia. Nel progetto è stata quindi effettuata un’analisi comparata nello stesso modello di malattia, per verificare l’efficacia di nuovi inibitori del recettore P2X7. Tra i diversi composti analizzati, uno si è rivelato in grado di ritardare parzialmente l’insorgenza dei sintomi, aumentare temporaneamente la funzionalità motoria, oltre a ridurre la neuroinfiammazione e modulare il processo autofagico, tuttavia senza determinare un aumento della sopravvivenza. La capacità dell’inibitore di ritardare l’insorgenza della malattia e di modulare vie chiave quali la neuroinfiammazione e il processo dell’autofagia confermano la necessità di un ulteriore studio del recettore p2X7 per poter aprire la strada all’identificazione di nuove strategie terapeutiche per la Sla.

L’ingegneria genetica per proteggere i motoneuroni dai danni della Sla

Infine, il terzo progetto. I ricercatori Ermanno Gherardi (dipartimento di Medicina Molecolare – Università degli Studi di Pavia) e Massimo Tortarolo (Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano) hanno provato ad applicare tecniche di ingegneria genetica per produrre nuove molecole in grado di proteggere i motoneuroni dai danni a cui queste cellule sono esposte durante la progressione della malattia. In particolare hanno studiato e manipolato un fattore di crescita implicato nello sviluppo embrionale di diversi gruppi di neuroni. Le nuove proteine realizzate con le tecniche di ingegneria genetica sono state testate in vitro. E la più promettente dal punto di vista neuroprotettivo è stata testata in vivo sul modello murino. Gli studi di breve periodo hanno evidenziato, con la dose più alta della molecola utilizzata, un ritardo dell’insorgenza dei sintomi. Inoltre hanno mostrato una ridotta perdita neuronale e una diminuzione della denervazione della giunzione neuromuscolare.

Gli studi sul modello animale a tempi più lunghi non hanno tuttavia dimostrato un aumento della sopravvivenza né un miglioramento della paralisi. I risultati ottenuti offrono un razionale per cercare di migliorare ulteriormente la proteina utilizzata in modo da poter osservare miglioramenti delle performance motorie durante la progressione della malattia, e un aumento della sopravvivenza, per poter aprire la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.

Un momento caldo per la ricerca che verso nuovi trattamenti per la Sla

“Stiamo vivendo un momento ‘caldo’ per la ricerca scientifica quale unico strumento in grado di dare le risposte di cui abbiamo bisogno”. Parola di Alberto Fontana, presidente di Arisla.  Che aggiunge: “Lo conferma quanto emerso dal Simposio”. Arisla a oggi ha investito in attività di ricerca oltre 10,6 milioni di euro e sostenuto 62 progetti di ricerca. Siamo convinti che rispettando quella che è chiamata la ‘scala della ricerca’ potremo compiere passi in avanti e arrivare a nuovi trattamenti per la Sla. Solo negli ultimi 4 anni, abbiamo finanziato progetti di carattere traslazionale. Con oltre il 70% dei progetti finanziati che si sono impegnati a identificare nuovi approcci terapeutici preclinici o orientati agli studi clinici”.

La nuova sperimentazione clinica: guanabenz

La ricerca scientifica non è mai stata così fiorente e attiva. Ma non da meno di recente sono stati raggiunti traguardi clinici che stanno portando a nuovi trattamenti per la Sla. Un nuovo farmaco che agisce contrastando l’accumulo patologico di proteine all’interno delle cellule e favorisce l’eliminazione di quelle alterate, il guanabenz, è oggi al centro della sperimentazione clinica di fase II “Promise”. Lo studio è coordinato da Giuseppe Lauria, direttore del Dipartimento di Neuroscienze cliniche Fondazione Ircss – Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano. Includerà 208 pazienti grazie alla partecipazione di 24 centri di ricerca italiani. Promise si propone di testare l’efficacia di dosi diverse del guanabenz, somministrate per un periodo di 6 mesi, nel rallentare il decorso della SLA.

L’edaravone, nuovo farmaco contro la Sla

Mentre nel corso del 2017 l’Aifa ha accolto la domanda di inserimento dell’edaravone (nome commerciale radicut) nella lista dei farmaci della Legge 648 del 23 Dicembre 1996. Tale lista consente di erogare a carico del Ssn medicinali innovativi in commercio in altri Stati ma non sul territorio nazionale. Si tratta di medicinali ancora non autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica, medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata. Stando alle indicazioni terapeutiche, Aifa consente la prescrizione del farmaco solo da parte del neurologo ed esclusivamente per i pazienti con idonee caratteristiche cliniche. Come la comparsa della malattia da non oltre due anni, una disabilità moderata e, infine, una buona funzionalità respiratoria. La somministrazione del radicut, che avviene con infusioni endovena, è possibile solo all’interno di strutture ospedaliere.