Attenti alle approvazioni accelerate, prezzi alti e vantaggi dubbi

Il British Medical Journal affronta le criticità legate ai processi accelerati di immissione in commercio dei farmaci, fortemente voluti da aziende e pazienti per colmare bisogni terapeutici insoddisfatti. I pareri di Rita Banzi (Istituto Mario Negri) e Armando Genazzani (Università del Piemonte Orientale)

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Se è vero, come diceva Agatha Christie, che “tre indizi fanno una prova”, allora iniziano a esserci alcune evidenze che portano se non a incriminare, per lo meno a riconsiderare la bontà delle approvazioni accelerate. Negli ultimi tempi diversi lavori scientifici hanno messo in luce le criticità dei processi “più snelli” che portano i nuovi farmaci sul mercato. Sia in Europa che negli States. L’iter tradizionale, infatti, che prevede un susseguirsi di fasi per arrivare all’immissione in commercio, in alcuni casi può essere abbreviato bypassando la più impegnativa, lunga e onerosa fase III (il percorso “fast track” per la Food and drug administration). O basandosi su endpoint surrogati che possono prevedere benefici clinici solo in misura ragionevolmente probabile (“accelerated approval” per la Fda).

Approvazioni accelerate, strade sempre più battute

Quelle delle approvazioni accelerate sono strade alternative che sono attivate soprattutto per medicinali innovativi in grado di colmare il tanto agognato bisogno insoddisfatto dei pazienti o per malattie rare o estremamente gravi. Come riporta uno studio pubblicato sul Bmj lo scorso agosto (“Safety related label changes for new drugs after approval in the US through expedited regulatory pathways: retrospective cohort study”) i produttori che fanno uso di percorsi di approvazione accelerata sono aumentati e la maggior parte dei nuovi farmaci viene abilitato tramite questi. Il che rischia di portare all’immissione in commercio prodotti meno sicuri che si rivelerebbero tali solo nel post marketing. Un rischio che si è disposti a correre sicuramente per i pazienti che non hanno alterative terapeutiche, ma non per gli altri. Uno dei primi punti su cui riflettere è proprio questo: quali patologie rientrano nella categoria dell’unmet medical need.

L’unmet medical need

“Bisogna stare attenti a definire che cos’è ‘il bisogno inevaso’ – spiega Rita Banzi, ricercatrice del Laboratorio di politiche regolatorie del farmaco presso l’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano – perché c’è anche molta narrazione intorno e tutto può diventare un unmet medical need. Ci sarà sempre un paziente che non risponde a una terapia o dovrebbe seguire un percorso terapeutico diverso. Nell’ambito della medicina personalizzata l’idealizzazione sarebbe che ognuno avesse un percorso terapeutico di un certo tipo. Tutto insomma diventerebbe una malattia rara e giustificherebbe un percorso regolatorio più breve. Il rischio però è che espandere troppo meccanismi utili in specifiche situazioni gravi e limitate, porti a una deregolamentazione del sistema, per cui vigerebbe il diritto di provare qualsiasi terapia per qualsiasi patologia in qualsiasi situazione. Ed è molto preoccupante”.

Usa, un terzo dei farmaci a rischio sicurezza

Lo scorso maggio una ricerca pubblicata su Jama (“Postmarket safety events among novel therapeutics approved by the US Food and drug administration between 2001 and 2010”) aveva mostrato come un terzo dei farmaci approvati dalla Fda fosse associato a un rischio in termini di sicurezza post marketing. I ricercatori hanno preso in esame i 222 nuovi prodotti autorizzati dal 2001 al 2010 negli Stati Uniti: 83 prodotti farmacologici e 39 biologici. Per 71 dei nuovi farmaci (il 32%) è stato in seguito registrato un evento di sicurezza post marketing. In media 4,2 anni dopo l’approvazione. Le categorie statisticamente più associate agli eventi sono state: i farmaci biologici, gli psichiatrici, quelli sottoposti a procedure di approvazioni accelerate.

Perché proprio questi?

Sul perché i rischi maggiori siano ricaduti proprio su tali medicinali interviene Armando Genazzani, docente di farmacologia all’Università del Piemonte Orientale e membro della Commissione tecnico scientifica (Cts) dell’Aifa: “Sono i farmaci che stanno emergendo con più forza sul mercato: i biologici perché stanno acquisendo importanti percentuali; i pediatrici perché sono legati a una difficoltà intrinseca nella sperimentazione dovuta anche a piccoli numeri; e i soggetti ad approvazioni accelerate perché quasi per definizione sono approvati con studi incompleti. Si accetta che vi siano incertezze che in qualche maniera dovranno essere ridotte sul campo”.

Approvazioni accelerate sì, ma con moderazione e attenzione

Il già citato studio di coorte retrospettivo pubblicato sul Bmj ha invece utilizzato un database pubblico della Fda per confrontare la sicurezza dei prodotti sottoposti ad approvazioni accelerate rispetto a quelli introdotti con iter standard. Dal 1997 al 2016 l’ente americano ha approvato 382 farmaci. Di questi, quelli sottoposti a percorsi accelerati presentavano un tasso di modifiche degli avvisi di sicurezza più alto del 48% rispetto a quelli che avevano seguito la via tradizionale. Dati che hanno portato gli autori a concludere che “poiché le autorità continuano a estendere i percorsi di regolamentazione accelerata, medici e i pazienti devono essere consapevoli dei potenziali compromessi sulla sicurezza correlati. Il recente 21st Century Cures Act ha creato ulteriori iter destinati ad accelerare lo sviluppo dei medicinali, tra cui l’uso di dati di real life per supportare le indicazioni approvate. Perciò i regolatori dovranno fare in modo che tali percorsi facilitati non siano usati in eccesso e che i prodotti approvati in questi termini siano strettamente monitorati”.

I dubbi sugli oncologici approvati da Ema

A peggiorare ulteriormente la questione, ci ha pensato un altro studio – questa volta condotto in Europa – pubblicato ai primi di ottobre sul Bmj (“Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European medicines agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13”). La ricerca condotta dal King’s College e dalla London School of Economics ha preso in esame i trattamenti oncologici approvati dall’European medicines agency tra il 2009 e il 2013: su 48 trattamenti accettati per 68 diverse indicazioni, ben 39 di queste (il 57%) sono state ritenute inefficaci quanto a miglioramento della qualità della vita o della sopravvivenza dei malati. In quest’ultimo caso, è stata rilevata una media di soli 2,7 mesi di vita guadagnati con le nuove terapie. I ricercatori hanno anche provato a capire se esistessero potenziali benefici a lungo termine, ma anche gli studi di follow-up (periodo medio di cinque anni) non hanno ancora dimostrato alcun beneficio in qualità o quantità di vita per il 49% di essi.

Gli endpoint surrogati….

Il problema dunque starebbe nel fatto che la maggior parte delle approvazioni sono state concesse sulla base di endpoint surrogati, che misurano gli effetti indiretti della terapia, piuttosto che fornire prove concrete dei suoi benefici. Ma in alcuni casi non si può fare altrimenti. “La ricerca clinica fatta in maniera tradizionale è molto lunga – commenta Genazzani – quindi davanti a urgenze mediche e dati preliminari suggestivi di efficacia, ci si trova a dover bilanciare un accesso molto rapido per i pazienti che al momento non hanno terapie e le forti incertezze di rischio/beneficio associate al trattamento. La maggior parte dei farmaci oncologici lanciati sul mercato con processi semplificati sono accettati sulla base di dati surrogati come il ‘progression free survival'”.

…e l’inafferrabile “overall survival”

“Con la condizione di portare, in futuro, anche i dati relativi alla sopravvivenza globale” continua il professore. “Quindi non significa che non aumentino la sopravvivenza ma che avevano promesso di verificare il dato e invece poi non sono stati in grado di farlo. Anche per via di problemi tecnici e metodologici per cui è difficile ottenere quell’elemento: come il cross over, per cui alla fine tutti i pazienti prendono lo stesso farmaco e quindi le differenze potrebbero non esserci; o se in presenza di un tumore per cui sono stati sviluppati più farmaci, per cui si sommano varie tipologie di cure generando un fattore confondente. L’overall survival è lo standard di cui abbiamo bisogno per comprendere l’efficacia di un farmaco, ma non è detto che dal punto di vista metodologico si riesca ad ottenere”.

Oltre il solito “beneficio/rischio”

Clinici, farmacologi e ricercatori ormai sono abituati da tempo al consolidato rapporto beneficio/rischio per valutare un medicinale. Oggi però le cose sembrano essere cambiate e l’approccio può non essere più sufficiente. “Se usiamo la prospettiva dei pazienti, deve essere implementato con altre due dimensioni: l’incertezza e l’urgenza clinica” afferma Genazzani. “Dobbiamo considerare le incertezze tra ‘efficacy’ ed ‘effective’ e seconda cosa rimodulare tutto rispetto alle esigenze immediate dei malati. Se abbiamo un prodotto che mostra una potenziale e importante efficacia in fase II per i pazienti con il carcinoma al pancreas avanzato, siamo tutti convinti che uno studio di fase III potrebbe dirci con certezza qual è il suo rapporto beneficio/ rischio, ma sappiamo anche altrettanto bene che nel frattempo morirebbero molte persone. Quindi per concedere loro l’accesso alla terapia dobbiamo accettare il fatto che ci siano molte più incertezze rispetto a quello che avremmo avuto se avessimo studiato più a fondo”.
Il punto dunque è trovare un bilanciamento tra le quattro dimensioni. “Forse stiamo esagerando un poco – aggiunge – con l’accesso immediato dei farmaci, però la direzione non può che essere quella. Non possiamo tornare a studiare per un periodo lunghissimo un singolo farmaco”.

Gli studi post marketing delle approvazioni accelerate

L’autorizzazione al commercio rilasciata dalla Fda o Ema è quasi sempre condizionata alla presentazione di dati di conferma ottenuti da successive sperimentazioni. Tuttavia, soprattutto in passato, gli studi di post marketing venivano eseguiti in ritardo o per nulla per diversi motivi. Ne è conferma anche uno studio pubblicato su Jama lo scorso agosto. I ricercatori del Brigham and Women’s Hospital e la London School of Economics and Political Science, hanno esaminato le sperimentazioni cliniche relative alla pre e post-approvazione di medicinali accettati dalla Fda tra il 2009 e il 2013. Periodo durante il quale l’Agenzia americana ha concesso 22 approvazioni accelerate e ordinato 38 studi post marketing per confermarne sicurezza ed efficacia. Tre anni dopo l’approvazione dell’ultimo trattamento, solo la metà dei trial richiesti era stata portata a termine. Inoltre le loro caratteristiche non differivano molto da quelle degli studi di pre-approvazione. Senza contare che molti studi sperimentali erano ancora basati su misure surrogate di effetto.

Se saldare il debito di dati è complicato

Il problema principale secondo Banzi è che gli studi post marketing o vengono condotti con molto ritardo o per niente e alla fine non sono in grado di generare le prove di efficacia richieste al momento dell’approvazione condizionale, che non erano state prodotte nemmeno in precedenza. “La conclusione è che se non si riesce a fornire una determinata quantità di dati al momento della commercializzazione, è difficile recuperarla dopo” aggiunge Banzi. In altre parole, “più si anticipa l’immissione sul mercato attraverso meccanismi di approvazione accelerata, più il debito di informazioni è grande e la difficoltà di colmarlo nella fase di post marketing aumenta”.

Un sistema inefficiente

“Il sistema per ora – continua – ha dimostrato di essere inefficiente così com’è. Perché non ci sono controlli approfonditi, e nemmeno sanzioni nel caso in cui un’azienda non presenti i dati in tempi stabiliti. In questi ultimi anni Ema ha aumentato il grado di trasparenza dei documenti che vengono presentati. Però c’è ancora molta difficoltà nel reperire alcune informazioni. Per esempio quali studi sono stati richiesti in fase di approvazione e soprattutto in quali tempi, con che modalità e così via. Così come non sappiamo nel dettaglio come mai poi durante la fase di post commercializzazione gli studi non sono partiti. O non vengono conclusi nei tempi stabiliti. Dal punto di vista della trasparenza e della facilità di reperire le informazioni l’Ema potrebbe sicuramente migliorare l’attività”.

Ripensare al sistema

Secondo il parere di Armando Genazzani, la situazione ora dovrebbe essere migliorata e qualche trial in più portato a termine. Nonostante le difficoltà dovute alla competizione tra le aziende per assicurarsi i pazienti e i lunghi tempi richiesti per condurre uno studio post marketing serio su una grande popolazione. “Forse bisogna ripensare al sistema – aggiunge – anche perché gli studi post marketing hanno il problema di essere principalmente osservazionali. Una soluzione potrebbe essere rappresentata dai cosiddetti “adaptive trial”, quando il farmaco viene immesso sul mercato ed è strettamente controllato. Ma non saranno mai studi comparativi e questo è un problema. Magari in futuro si potrebbe risolvere usando nuove tecnologie che permettano di immettere all’interno di registri (futuristici) dati real life. Sia di pazienti in trattamento con il nuovo prodotto, sia con lo standard. Per vedere se c’è un reale beneficio o un reale minore rischio”.

Il ruolo dei medici

Un ruolo importante però spetta anche ai medici che devono sapere che il prodotto prescritto è sul mercato ma con “riserva” e sotto stretta sorveglianza. E comunicarlo anche ai pazienti. “Perché è vero che sono sul mercato – afferma Banzi – ma è anche vero che hanno un grado di evidenza minore. Immagino che nessuno dei medici che li prescrive abbia idea che derivino da un’approvazione condizionale. Penso si possa fare di più per quanto riguarda l’informazione verso il personale sanitario. Oggi la convinzione diffusa è che il nuovo sia meglio: ma non sempre è così. È un nuovo che ha bisogno di esperienza prima di poter essere giudicato”.

“Il buon medico non è mai il primo a utilizzare una nuova tecnologia”

Punto che trova d’accordo anche Genazzani che ricorda come “il buon medico non è mai il primo a utilizzare una nuova tecnologia ma nemmeno l’ultimo. Se lo accettassimo le conditional e accelerated approval sarebbero perfette, perché i medicinali vengono immessi sul mercato e poi provati piano piano. Capita invece che abbiamo farmaci con pochissimi dati che diventano uno standard immediato, senza possibilità di valutazione rispetto ad altri trattamenti”.

I costi delle approvazioni accelerate

Oltre alla salute dei pazienti un altro aspetto preso in considerazione nel lavoro del Bmj sui farmaci oncologici approvati dall’Ema è la questione economica, legata al rimborso (e al possibile spreco di risorse pubbliche) di farmaci costosi che non presentano prove robuste di benefici clinici. I prodotti entrati in commercio con approvazioni accelerate o condizionali, infatti, restano comunque molto cari perché etichettati come potenzialmente innovativi. In realtà non si sa se apporteranno un reale beneficio clinico, ma nel dubbio le aziende preferiscono puntare in alto. O per lo meno verso quello che sarebbe il prezzo giusto se si trattasse davvero di terapie rivoluzionarie. E se invece non lo fossero?

Prezzi alti ingiustificati

“C’è uno sbilanciamento – afferma Genazzani – perché c’è una grossa esigenza di quel farmaco e malgrado non si conosca bene il profilo rischio/beneficio finiamo per pagarlo comunque tanto. Gli studi clinici costano molto, più si va avanti più aumentano. Quindi se un farmaco è approvato in fase II costerà meno in termini di ricerca e sviluppo per l’azienda. Non solo, poiché una buona percentuale di molecole fallisce durante la fase III approvarli prima riduce il rischio per i produttori. Nonostante questo, un medicinale accettato con accelerated o conditional approval non costa meno. Anzi, se arriva sul mercato con pochi dati è ancora un farmaco sperimentale (nonostante si faccia fatica ad ammetterlo). E queste verifiche sui grandi numeri non solo l’azienda non le pagherà ma addirittura verrà pagata per farle. Parte di queste sperimentazioni fatte sui sistemi sanitari nazionali dovrebbero essere scontate dal prezzo del farmaco.

L’elasticità dei prezzi

“Ma non succede  perché noi non abbiamo un’elasticità dei prezzi” conclude Gennazani. “Se paghiamo poco il trattamento, nel momento in cui si rivela altamente efficace, l’azienda si ritrova con un prodotto che in teoria avrebbe un enorme valore ma in pratica lo sta vendendo a poco. Quindi nel dubbio chiede tanto perché c’è un bisogno di quella cura. La contromossa, che non riguarda un singolo Paese ma un intero continente, su cui si sta lavorando, è l’elasticità. Nel momento in cui un prodotto riceve l’accelerated o conditional approval ha un valore. Se vengono aggiunti altri dati, avrà un valore diverso, ancora superiore. La direzione verso la quale si sta andando ormai è questa”