Dall’Italia nuove molecole antisenso per colpire le cellule tumorali

Scoperte dei ricercatori dell’Ifom una classe di molecole antisenso in grado di spegnere selettivamente i sistemi di segnalazione e riparazione del genoma danneggiato delle cellule tumorali solo dove serve. Lo studio su Nature Cell Biology apre a prospettive terapeutiche di medicina personalizzata

molecole antisenso per colpire le cellule tumorali

Arriva dai laboratori italiani – e in particolare quelli dell’Ifom di Milano – un innovativo sistema per bloccare la proliferazione delle cellule tumorali. I ricercatori sono infatti riusciti a identificare delle molecole antisenso per colpire le cellule tumorali. In grado cioè di spegnere selettivamente i sistemi di segnalazione e riparazione del genoma delle cellule tumorali, danneggiato.  Il meccanismo potrebbe bloccare efficacemente la sopravvivenza delle cellule tumorali. I risultati dello studio, sostenuto da Airc e da un finanziamento europeo Erc, sono pubblicati su Nature cell biology e aprono prospettive terapeutiche di medicina personalizzata.

Se il genoma è instabile

Una cosa sembra ormai certa sul genoma: la sua instabilità che lo porta a continue rotture. In questo modo si accumulano dei danni che la cellula tenta di riparare per sopravvivere e proliferare. Di contro bloccare questi processi di riparazione può essere sfruttato in medicina per impedire che la cellula tumorale si riapri e sopravviva.

Il ruolo dell’Rna non codificante

Già nel 2012, il gruppo di ricerca guidato da Fabrizio d’Adda di Fagagna, ricercatore dell’Ifom di Milano e dell’Igm del Cnr di Pavia, aveva dimostrato il ruolo cruciale di alcuni Rna non codificanti, in un articolo pubblicato su Nature. Si tratta di piccole molecole regolatorie trascritte dal Dna e non usate per sintetizzare proteine. Una sorta di guardiani che intervengono ogni volta si genera un danno al Dna e fanno scattare l’allarme a tutela dell’integrità del genoma.

Un tassello in più

Le ricerche sulla formazione e sulla funzione di questi Rna non codificanti hanno oggi portato – con i risultati pubblicati su Nature Cell Biology – a una comprensione più approfondita del meccanismo di segnalazione e di riparazione del Dna danneggiato e, quindi, allo sviluppo di soluzioni innovative per impedire questi meccanismi.Dagli approfondimenti condotti dai ricercatori in cellule umane e murine è emerso uno scenario finora inedito, che potrebbe in futuro portare a soluzioni terapeutiche efficaci e concrete.

Più selezione meno effetti collaterali

“Finora – spiega d’Adda di Fagagna – si riteneva che nel meccanismo di riparazione del Dna nella cellula tumorale fossero coinvolte esclusivamente proteine – Atm, Atr, Parp,  tra le più note. Gli approcci terapeutici usati finora hanno come obiettivo tali fattori proteici e sono abbastanza efficaci. Il problema è che inibiscono indiscriminatamente la riparazione del Dna in tutto il genoma con il rischio di effetti collaterali dannosi. Grazie a tecnologie estremamente sofisticate, siamo riusciti a dimostrare che l’efficacia della segnalazione del danno e della sua riparazione è strettamente dipendente da questi Rna non codificanti. Generati a partire da ogni lesione del genoma danneggiato e, pertanto, specifici per ciascuna lesione.

Un approccio terapeutico “illuminato”

“La nostra sfida è stata ideare un approccio terapeutico ‘illuminato’ – continua d’Adda di Fagagna – che colpisca non le proteine che agiscono in maniera generalizzata, ma gli Rna accumulati sulle singole lesioni. In questo modo si impedisce la segnalazione e la riparazione del Dna danneggiato in punti precisi all’interno della ‘mappa’ del genoma: la cellula tumorale resta danneggiata e di conseguenza non può più sopravvivere e proliferare”.

Una nuova classe di molecole: le “antisenso”

I ricercatori di Ifom hanno quindi sviluppato una classe innovativa di molecole dette “antisenso”. “Si tratta – racconta Flavia Michelini, prima autrice dello studio – di oligonucleotidi che hanno l’abilità straordinaria di legare una sequenza di Rna complementare agli Rna che abbiamo identificato. E di inibirne in maniera specifica la capacità di riparare il genoma. In questo modo le molecole antisenso impediscono la segnalazione e la riparazione di specifiche lesioni del Dna. Senza però interferire con questi processi cellulari laddove non si desidera”.

Verso le medicina personalizzata

La molecola antisenso è in grado di spegnere singoli interruttori coinvolti nella riparazione del danno al genoma in punti precisi, senza interferire altrove. “Le molecole antisenso – sottolinea d’Adda di Fagagna – costituiscono la base di una categoria emergente di farmaci, estremamente innovativa per personalizzare la terapia. Paziente per paziente e tumore per tumore, e aprire la strada a una futura medicina più precisa e meno tossica”.

Il prossimo passo

“In questo momento – conclude il ricercatore – stiamo studiando la biologia molecolare e cellulare di questi meccanismi. Ma stiamo anche cercando di individuare quelle classi di tumori che accumulano preferenzialmente danni in alcuni punti del genoma, in modo da colpirli selettivamente. Nell’esplorazione di specifiche applicazioni terapeutiche sarà strategico il supporto di BiovelocITA, il primo acceleratore italiano dedicato al settore biotech”.