Oltre farmaci e biotech, l’elettroceutica si fa strada

Aumentano le evidenze e l’interesse pubblico e privato nei confronti della bioelettronica: sfruttando gli impulsi nervosi per curare un ampio spettro di malattie, si potrebbero aprire le porte a una nuova classe di medicinali. Tra successi e insuccessi i primi clinical trial sono già stati avviati

elettroceutica

Piccolissimi impianti sottocutanei saranno presto in grado di rilasciare impulsi nervosi e curare – o per lo meno migliorare – numerose patologie croniche. Uno scenario neanche troppo surreale se si pensa che da tempo scienziati e aziende private hanno già iniziato a esplorare una nuova area di ricerca, che domani potrebbe dare origine a una nuova classe di farmaci: gli elettroceutici. Non più pillole, né iniezioni o molecole da somministrare per via sistemica, ma medicine che sfruttano impulsi elettrici, i quali attraverso la stimolazione dei nervi possono modulare i circuiti neurali dell’organismo. Simile a quanto già fanno pacemaker, defibrillatori o device per la deep-brain stimulation, ma in una maniera molto più fine e controllata e per una varietà di patologie molto più ampia. Finora la maggior parte del lavoro sulla stimolazione dei nervi periferici si è concentrata soprattutto sul sistema nervoso volontario o somatico, nel tentativo di ripristinare il movimento nelle persone che hanno la paralisi, ma ora la ricerca inizia a focalizzarsi anche sul sistema nervoso autonomo che apre prospettive molto più grandi.

Il ciclo chiuso

Si parte dal principio che praticamente tutte le funzioni del corpo umano sono regolate da impulsi elettrici, il sistema con cui i neuroni comunicano tra di loro e con gli organi attraverso i nervi periferici. Il sistema nervoso periferico dunque è una sorta di “autostrada” che trasporta i segnali sotto forma di impulsi elettrici da e verso il cervello tramite potenziali d’azione. Questi messaggi poi si traducono in cambiamenti chimici e biologici in tutto il corpo. Per cui, quando la comunicazione viene interrotta o alterata – per esempio con l’insorgere di una patologia – possono verificarsi conseguenze negative. L’idea dunque è di “hackerare” il circuito interno con uno stimolo esterno che parli la stessa lingua del corpo umano. Tramite potenziali d’azione indotti artificialmente, indistinguibili da quelli prodotti dall’organismo. In modo da ripristinare le condizioni fisiologiche, o per lo meno migliorarle. “Il funzionamento del nostro corpo è basato su un meccanismo di regolazione a “ciclo chiuso” – spiega Silvestro Micera, docente presso l’Istituto di biorobotica della Scuola Superiore Sant’Anna di Pisa e titolare della cattedra “Bertarelli Foundation” in neuroingegneria traslazionale presso il Politecnico Federale di Losanna – per cui se una variabile cambia, per ripristinare il suo funzionamento corretto iniziale agisco su una seconda variabile”. “Il principio alla base della bioelettronica o elettroceutica – continua lo scienziato – si basa sullo sfruttare la neuromodulazione del sistema autonomo (involontario) per ripristinare le condizioni fisiologiche alterate da patologie di vario tipo”.

Complementari, non sostitutivi

Difficilmente però gli elettroceutici potranno sostituirsi ai farmaci tradizionali. Semmai la possibilità è che possano integrarsi a essi portando a una riduzione degli effetti collaterali e dei medicinali assunti. O migliorando il trattamento di patologie oggi non risolte del tutto. Secondo alcuni ricercatori “la cura elettrica” potrebbe addirittura avere un peso maggiore dei medicinali attuali su alcune patologie, perché non entrando in circolo potrebbe causare meno effetti collaterali. Nella maggior parte dei casi, infatti, gli elettrodi sono posti su o vicino a un nervo, con il vantaggio di intervenire direttamente sul bersaglio. “È un’ipotesi che potremmo vedere realizzata tra 10-20 anni – continua Micera – oggi siamo ancora in una fase investigativa e preliminare in cui stiamo cercando di comprendere i metodi migliori per ottenere un risultato clinico. Dobbiamo ancora capire per un certo numero di patologie dove e come è meglio intervenire”.

Potenziale illimitato?

Oggi si sa che i nervi involontari o autonomi del sistema nervoso periferico svolgono un ruolo importante nel regolare la funzione degli organi, la risposta immunitaria e infiammatoria, la respirazione e il sistema urinario e cardiovascolare. “La bioelettronica potrebbe essere applicata a un’enorme vastità di patologie, dal diabete e l’obesità all’infertilità, l’ipertensione e l’osteoporosi” aggiunge Micera. “Sta emergendo sempre più chiaramente come l’errata modulazione autonomica possa essere coinvolta in una serie enorme di malattie. Quindi, in linea di principio, è un concetto replicabile su molte differenti condizioni. Quello che cambia da una all’altra è il tipo di stimolazione (quanta corrente inviare), in che punto posizionare l’elettrodo (dentro il nervo o in superficie) e con che tipo di elettrodo”.

Dal diabete….

Nel caso della sindrome metabolica i dispositivi elettrici possono essere particolarmente utili perché potrebbero abbassare la pressione sanguigna agendo sul corpo carotideo e ridurre il peso corporeo e la glicemia mediante la stimolazione elettrica gastrica. “Abbiamo evidenze preliminari che la neuromodulazione del nervo seno-carotide ha un impatto sul diabete – sottolinea Micera – ma possediamo ancora poche informazioni sull’anatomia del nervo, su come è strutturato internamente e di come le fibre paro e chemorecettive vengano mischiate. L’idea è che si possa migliorare la gestione dell’insulina attraverso il loop neurale: ripristinato nel modo corretto potrebbe infatti avere un impatto positivo sulle condizioni del paziente. Che non significa farlo guarire ma magari ridurre gli effetti collaterali e rendere la qualità della vita migliore riducendo i picchi di insulina”.

…al sistema immunitario

Un’altra potenziale applicazione degli elettroceutici riguarda la modulazione del sistema immunitario. Secondo Kevin Tracey, neurochirurgo, presidente e Ceo dell’Istituto Feinstein per la ricerca medica a Manhasset, New York e co-fondatore di SetPoint Medical la stimolazione elettrica del nervo vago potrebbe rappresentare un nuovo (e migliore) modo per curare malattie autoimmuni, come il lupus, il morbo di Crohn e altro ancora. Lo scorso anno per esempio sono stati pubblicati i risultati una sperimentazione pilota condotta su una ventina di pazienti da Tracey e la SetPoint medical per testare un device che posto sul collo dovrebbe controllare l’artrite reumatoide. L’elettroceuta sembra aver migliorato le condizioni di due terzi dei pazienti coinvolti nella ricerca. Per spiegarne il meccanismo il team di Tracey per circa 15 anni ha eseguito una serie di esperimenti su modelli animali per identificare dove e come agiva la stimolazione del nervo vago. Arrivando alla conclusione che l’impulso fornito dal dispositivo sul nervo passa attraverso esso, modulandolo, per arrivare alla milza. Qui modifica la produzione di noradrenalina che comunica con i linfociti T che a loro volta rilasciano acetilcolina. Questo neurotrasmettitore si lega poi ai macrofagi bloccando la produzione di TNF-α, una sostanza infiammatoria coinvolta nella patologia. Non tutti gli studiosi però sono d’accordo con questa teoria. Denise Bellinger neuroscienzata della Loma Linda University in California, per esempio sostiene che la stimolazione vagale agisca piuttosto indirettamente attraverso altri nervi. “Questi circuiti neuronali devono essere mappati correttamente prima di passare al trattamento nelle persone” ha affermato la scienziata su Nature. “L’anatomia fa una grande differenza sul tipo di effetti collaterali che potrebbero verificarsi”.

Serve più ricerca di base

Lo studio più approfondito dell’anatomia dei nervi è uno degli step essenziali che i ricercatori si sono imposti di perseguire per arrivare a un uso ottimale degli elettroceutici. Oltre allo sviluppo di materiali biocompatibili adatti e di piccole dimensioni e lo sviluppo di tecnologie che ne permettano il funzionamento. Quello che manca in particolare è una mappa che spieghi la funzione dei circuiti nervosi periferici, la relazione tra essi e gli organi e su quali fasci di nervi intervenire per migliorare le condizioni cliniche. Oggi la maggior parte dei dispositivi utilizzati agisce sul sistema nervoso in maniera “grossolana” senza sapere esattamente quale delle decine di migliaia di fibre all’interno di un nervo vengano stimolate, né esattamente quale effetto chimico o molecolare abbia l’impulso elettrico fornito. Il nervo vago, per esempio, è formato da circa 100 mila fibre che si diramano per raggiungere diversi organi. Che possono avere grandezza diversa (le A e B hanno un diametro da dieci a venti volte maggiore rispetto le C) e di conseguenza anche differenti soglie di attivazione; e richiedere di conseguenza una quantità maggiore o minore di elettricità per essere attivate. A essere coinvolte nell’infiammazione sembra siano principalmente le fibre con una bassa soglia di attivazione, ma “stimolare le fibre C senza prima attivare quelle di diametro maggiore oggi con la tecnologia che abbiamo a disposizione è praticamente impossibile” spiega su Nature Doug Weber, che per il Darpa (Defense Advanced Research Projects Agency) di Washington segue il progetto sulla stimolazione del sistema nervoso periferico. “Il nervo non è omogeneo. Ha una sottostruttura incredibilmente complicata e in gran parte viene ignorata nella progettazione di queste strategie terapeutiche” aggiunge sempre su Nature Gene Civillico, che dirige il programma di finanziamento sulla stimolazione del sistema nervoso periferico del National Institute of Health’s (Nih) statunitense.
Per questo, oggi la maggior parte delle risorse destinate alla ricerca nel settore da istituzioni e privati è concentrata proprio sul migliorare la conoscenza della neurofisiologia e dei meccanismi molecolari per guidare la progettazione di dispositivi di neuromodulazione.

Quali svantaggi?

Oggi il problema principale secondo Micera non è tanto la chirurgia per l’impianto, tecnica ormai abbastanza praticata e sdoganata ma piuttosto “dimostrare che la tecnologia funzioni”. “I rischi sono molto ridotti – continua – ma il problema è che non sappiamo quali sono i vantaggi. Non sappiamo se e quanto la bioelettronica riesca davvero a funzionare. Nei prossimi due tre anni potremmo testare nuovi impianti sui pazienti, ma forse è un po’ prematuro. Perché ci manca una comprensione più profonda dell’anatomia e del funzionamento dei nervi. C’è il pericolo di lavorare alla cieca”. Per ora il numero di persone trattate con una sorta di elettroceutico è molto basso, circa venticinque persone in due studi completati. Spesso, inoltre, le terapie che sembravano promettenti nelle prove iniziali si sono dimostrate inefficaci in trial più grandi.

L’interesse di pubblico e privato

Nonostante le incertezze, tuttavia, il campo degli elettroceutici inizia a diventare attrattivo. Lo dimostrano i finanziamenti concessi dagli enti pubblici, come il Darpa e il National Institutes of Health degli Stati Uniti che forniranno rispettivamente 60 e 238 milioni di dollari per lo più sulla fisiologia dei circuiti nervosi. Tra le big pharma per ora solo la GlaxoSmithKline sembra aver mostrato interesse con l’investimento in SetPoint medical e la costituzione una joint venture (Galvani Bioelectronics), con Verily, parte integrante di Alphabet (Google), che con oltre 700 milioni di dollari in finanziamenti da entrambe le parti, svilupperà dispositivi elettronici miniaturizzati per la stimolazione dei nervi periferici per trattare una serie di condizioni, tra cui le malattie infiammatorie.

I primi successi e gli insuccessi

Oltre alla SetPoint Medical (che sta sviluppando uno stimolatore del nervo vago impiantabile per il trattamento di malattie infiammatorie come il morbo di Crohn e l’artrite reumatoide e ha concluso un primo trial clinico) altre aziende attive nel settore sono la ElectroCore, che sta sviluppando un dispositivo di stimolazione del nervo vago portatile e non invasivo per il trattamento di emicranie, mal di testa a grappolo e altre condizioni simili. Il device ha ricevuto il marchio di approvazione europeo CE nel 2011 e un via libero nel Regno Unito lo scorso aprile all’interno del Servizio sanitario nazionale. Non è andata nello stesso modo per un dispositivo progettato dalla società israeliana BioControl Medical, chiamato CardioFit, che si basava sulla stimolazione del nervo vago come trattamento per l’insufficienza cardiaca. Gli studi sugli animali condotti da diversi gruppi di ricerca sembravano promettenti: sebbene i meccanismi non fossero chiari, la stimolazione del nervo vagale sembrava avere effetti positivi sul cuore, con riduzione delle aritmie ventricolari, effetti antiinfiammatori, e miglioramento generale dei sintomi di scompenso cardiaco. Idem per un paio di studi pilota condotti su un piccolo numero di pazienti, in cui il dispositivo è risultato sicuro ed efficace. Ma una volta passati sui grandi numeri, con un trial di circa 700 pazienti, lo studio è stato interrotto dopo appena quattro mesi per l’inefficacia del dispositivo CardioFit rispetto alle cure standard nelle persone con scompenso cardiaco nel ridurre ospedalizzazioni o decessi.

Un mercato di potenziale interesse

Nonostante sia un settore ancora in fase embrionale con alcune difficoltà da affrontare “può potenzialmente far gola” afferma Micera. “Perché se funzionasse potrebbe avere un impatto anche commerciale enorme”. “Perciò – conclude lo scienziato – credo che ci sia un grosso interesse di mercato sotto vari punti di vista. È chiaro che prima o poi bisognerà dimostrare che funzioni ma l’interesse almeno ora è elevato”.

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