I successi di Car-T contro i tumori ematologici

La tecnologia in grado di riprogrammare i linfociti T per “armarli” contro il tumore in questi anni ha messo a punto diversi successi contro alcune patologie: a iniziare con tisagenlecleucel (una della Car-T oggi disponibili) utilizzata contro la leucemia linfoblastica acuta nei soggetti pediatrici e i linfomi diffusi a grandi cellule B negli adulti

Car-T contro i tumori ematologici

Emily, Juliet ed Eliana. Tre nomi importanti nella storia delle Car-T cells, approccio rivoluzionario per la cura dei tumori in particolare ematologici, che ha ridato speranze a pazienti altrimenti destinati a morire. Tre nomi che rappresentano parte dei successi raggiunti in questi anni per la cura della leucemia linfoblastica acuta (Lla) e dei linfomi diffusi a grandi cellule B (Dlbcl). Emily la prima paziente guarita da leucemia linfoblastica acuta grazie alla terapia cellulare Car-T; Juliet ed Eliana due studi clinici ancora aperti ma che hanno già dato buoni risultati per entrambe le malattie, con tassi di sopravvivenza oltre 5 anni. Risultati che hanno portato all’approvazione della terapia negli Stati Uniti, mentre in Europa è in fase di valutazione con procedura accelerata. Si conta di chiudere il processo registrativo “presumibilmente entro  l’estate”, come ha affermato Luigi Boano, general manager Novartis Oncology  Italia, oggi a Milano in occasione di un incontro promosso dall’azienda per fare il punto con gli scienziati e specialisti italiani sui risultati  raggiunti.

Cos’è Car-T

Chimeric Antigen Receptor T-cell. È il nome per esteso della tecnologia, in grado di riprogrammare i linfociti T per “armarli” contro il tumore. Le Car-T cells sono infatti le stesse cellule immunitarie del paziente, che vengono prelevate e modificate in modo che esprimano sulla propria superficie, una sorta di “radar” in grado di individuare il tumore e attaccarlo. Si tratta di recettori “chimerici” non esistenti in natura sviluppati appositamente in laboratorio a seconda del tumore. Queste molecole proteiche riescono a individuare con precisione uno specifico bersaglio molecolare – che nel caso della leucemia linfoblastica acuta e dei linfomi diffusi a grandi cellule B è lo stesso, l’antigene CD19 – espresso dalle cellule tumorali dei pazienti. Il recettore chimerico Car è costituito da due parti: la prima è il “radar” superficiale che riconosce uno specifico antigene target tumorale; la seconda, interna alla cellula, attiva la risposta del linfocita contro il tumore.

Farmaci viventi 

Per fare in modo che le cellule del paziente esprimano questi recettori, vengono inseriti all’interno dei linfociti T, in genere tramite vettori virali, frammenti di Dna che contengono le informazioni necessarie alle cellule per sintetizzare Car. Quando Car è espresso sulla loro superficie, i linfociti T sono in grado di riconoscere e attaccare le cellule tumorali in maniera mirata. “I Car-T possiedono la capacità di proliferare e la loro attività persiste all’interno dell’organismo del paziente per diverso tempo, anche dopo una singola somministrazione” spiega Andrea Biondi, Direttore della Clinica Pediatrica dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca, Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma (Mbbm), Monza durante il media tutorial Car-T e Terapia Cellulare: la nuova frontiera della lotta al tumore. “Caratteristiche che differenziano i Car-T dai farmaci convenzionali e per le quali vengono definiti anche ‘farmaco vivente’”.

Emily 

“Il primo vero successo – continua Biondi –  che ha segnato la svolta decisiva nella storia di questa ancora giovane terapia, è stato quello di Emily Whitehead. Nel 2012 Emily aveva 7 anni e da due era affetta da Lla resistente al trattamento chemioterapico. Emily è stata la prima paziente pediatrica trattata con la terapia Car-T anti CD-19 sviluppata presso l’Università della Pennsylvania. A distanza di tre settimane dall’infusione, la bambina è andata incontro a una remissione completa della malattia, superando anche  una crisi da rilascio di citochine. A 20 mesi dal trattamento la paziente era ancora in remissione e altri 22 bambini erano stati sottoposti alla terapia con Car-T. Di questi, 19 avevano inizialmente ottenuto una risposta completa, ma 5 avevano poi ripresentato la malattia. Complessivamente si trattava di un successo senza precedenti, considerando che questi pazienti non avevano più alternative terapeutiche efficaci. I risultati sono stati confermati negli anni successivi”.

Eliana 

Risultati più recenti della terapia Car-T per la cura della leucemia linfoblastica acutarecidivante o refrattaria sono quelli dello studio Eliana, che ha coinvolto 25 centri a livello internazionale e 75 pazienti in età pediatrica o giovani adulti in recidiva o resistenti alla chemioterapia. A tre mesi dall’infusione, l’81% dei pazienti era in remissione, dopo sei mesi l’80% e dopo 12 mesi il 59%. Sulla base dei risultati ottenuti nell’ambito dello studio Eliana, la terapia CAR-T prodotta da Novartis, tisagenlecleucel, ha ricevuto nell’agosto 2017 l’autorizzazione da parte della Food and Drug Administration per i bambini e i giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta di tipo B, refrattari o recidivanti dopo almeno due linee di terapia.

Juliet

In parallelo ai risultati ottenuti per la Lla, sono state avviate sperimentazioni cliniche per provare l’efficacia di tisagenlecleucel in un’altra patologia in cui CD19 risulta particolarmente espresso: il linfoma diffuso a grandi cellule B. Una forma di linfoma non Hodgkin molto aggressiva e difficile da trattare. Lo studio registrativo Juliet sta valutando la sicurezza ed efficacia di tisagenlecleucel nei pazienti con Dlbcl.  “La terapia con Car-T mirata anti CD19 ha ottenuto risultati molto soddisfacenti nella popolazione di pazienti affetta da linfoma diffuso a grandi cellule B” ha spiegato sempre a Milano Umberto Vitolo, Direttore Struttura Complessa di Ematologia, A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino. “La sperimentazione clinica sta proseguendo e si sta esplorando la possibilità di applicazione della tecnologia Car-T anche per altri tipi di linfomi e patologie ematologiche”.

Nuove armi prima impensabili 

“La terapia con cellule CAR–T rappresenta un’importante opportunità per tutti quei pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta B-cellulare che non avrebbero altre possibilità di cura dopo il fallimento delle terapie attualmente disponibili”, aggiunge durante l’evento Franco Locatelli, Direttore del Dipartimento di Onco-Ematologia Pediatrica, Terapia Cellulare e Genica dell’Ospedale Bambin Gesù di Roma e Professore Ordinario di Pediatria all’Università di Pavia. “Fino a cinque o sei anni fa non avremmo potuto immaginare questi risultati. Ma grazie agli anticorpi monoclonali prima e ora alle cellule Car-T, disponiamo di nuove armi che agiscono in maniera completamente diversa da quelle precedenti. Stiamo vivendo l’inizio di una nuova era e si aprono nuove prospettive che potrebbero portare nuove speranze ai pazienti”.

Migliorare ancora 

Appena 50 anni fa la probabilità di guarigione dei bambini con diagnosi di leucemia linfoblastica acuta era inferiore al 10% mentre oggi supera l’85%.  “È vero che la cura dei tumori infantili rappresenta un importante esempio di successo della ricerca scientifica medica”, afferma Franca Fagioli, Presidente AIEOP (Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica), Direttore Oncologia Pediatrica, Ospedale Infantile Regina Margherita, A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino. “Purtroppo però c’è ancora un 15% di pazienti in cui i risultati non sono soddisfacenti. È fondamentale introdurre nuovi farmaci e nuovi schemi di trattamento, ma anche studiare strategie terapeutiche innovative e di qualità, sicure ed efficaci”.

Le prossime sfide: il gene suicida 

Una delle sfide attuali è quella di riuscire a controllare la sindrome da rilascio di citochine. Si tratta di uno dei più temuti effetti collaterali della somministrazione dei Car-T. E’ causato dalla reazione violenta del sistema immunitario e in particolare dal rilascio di molecole dette citochine proinfiammatorie. “Al vaglio ci sono diversi approcci.  Uno è l’immunosoppressione farmacologica. Un’altra possibilità l’ulteriore ingegnerizzazione dei linfociti T per dotarli di “geni suicida” da attivare in caso di eccessiva risposta del sistema immunitario” aggiunge Biondi.

Abbattere i costi 

“Ma si lavora anche in altre direzioni con l’obiettivo di favorire la disponibilità e l’accesso al trattamento con Car-T” conclude lo specialista. “Alla Fondazione Tettamanti a Monza, per esempio, sono stati sviluppati i Car-T ‘Carcik’. Per i quali viene utilizzata una diversa modalità di trasferimento del materiale genetico all’interno dei linfociti: non i virus ma altri elementi “mobili” chiamati trasposoni. I trasposoni sono ritenuti più sicuri dei virus e semplificano il processo produttivo dei CAR-T. Pertanto, il loro impiego permette di abbattere i costi”. Costo che oggi negli Stati Uniti si aggira intorno ai 470 mila dollari, ma che in Italia dovrebbe essere presumibilmente diverso, come ha assicurato Boano, accennando anche a “forme innovative di pagamento”.

Sostituire il trapianto

Sempre sul piano economico, va anche considerato che la terapia Car-T potrebbe sostituire il trapianto nei bimbi con  leucemia linfoblastica acuta. “Il che potrebbe fare una grossa  differenza quando si ragiona di prezzo” ha affermato Locatelli. “Si potrebbero normare i due  approcci (quello sostitutivo del trapianto e quello che invece fa da  ponte per il trapianto) in maniera differente. E forse per queste  terapie si potrebbe pensare a sistemi come il rimborso per risultato”.

Servono più officine

Si tratta dunque di una procedura totalmente  nuova, in cui tutto il processo è personalizzato. Uno dei problemi però è che esistono poche officine specializzate in grado di soddisfare tutte le richieste.  “In questo momento dobbiamo far fronte alla richiesta, a livello mondiale, con un solo sito produttivo negli Stati Uniti” sottolinea Boano. Nel caso di Novartis, per esempio, la manipolazione delle cellule dei pazienti che hanno partecipato ai trial sostenuti dalla società, e tutti i passaggi necessari, sono stati affidati a un sito produttivo in America, precisamente a Morris Plains,  nel New Jersey.