Dall’Antartide all’Amazzonia, dove si nascondono i batteri più misteriosi

Un viaggio per scoprire i nuovi luoghi della ricerca per scovare soluzioni contro i batteri resistenti agli antibiotici: foreste equatoriali, oceani e deserti. Dal numero 159 del magazine

dove si nascondono i batteri

Il 10 maggio 2018 le due aziende americane Genentech e Lodo Therapeutics hanno stretto un accordo da un miliardo di euro per sviluppare nuovi filoni di ricerca per sviluppare farmaci attraverso la raccolta di campioni di terreno. Genentech vorrebbe sfruttare la piattaforma di indagine metagenomica di Lodo per identificare le molecole che abbiano un potenziale terapeutico, mentre il partner si occuperà della ricerca che verrà condotta nel suo centro a New York.

A Genentech spetterà inoltre la fase preclinica e clinica. Lodo è stata lanciata due anni fa la compagnia ha ricevuto il supporto di molte Big Pharma e fondazioni. Tra queste Eli Lilly, Abbvie e J&J e Fondazione Bill e Melinda Gates. L’azienda di New York lavora in tutti gli Stati Uniti. Colleziona campioni di terra che poi analizzerà per scoprire possibili effetti biologici utili alla sperimentazione clinica. Alla base dell’accordo c’è la necessità di trovare nuove forme di “approvvigionamento” batteriologico per trovare risposte a malattie e disordini a cui, al momento, non c’è rimedio. Tra queste le infezioni dovute a microrganismi resistenti agli antibiotici. Dove non arriva la chimica, quindi, potrebbe arrivare Madre Natura. Infatti da decenni è un filone di ricerca che si sviluppa in parallelo a quello di Big Pharma e che è poco conosciuto.

Le università e i centri di ricerca indipendenti stanno spingendo moltissimo nel recupero di grandi quantità di materiale biologico scovato negli angoli più remoti del pianeta. Amazzonia, Antartide, abissi oceanici. Spedizioni vere e proprie che potrebbero portare a nuovi medicinali laddove la grande industria farmaceutica sembra essersi fermata nel produrre antibiotici.

L’accusa a Big Pharma

“Qual è l’alternativa? Non sviluppiamo più nulla? Non scopriremo più nulla? Non consideriamo le infezioni? Io non credo proprio…”. A dirlo è stato William Fenical, dell’istituto oceanografico di Scripps, in California. Fenical da oltre quarant’anni si occupa di recuperare campioni biologici dai fondali oceanici per analizzarli in laboratorio e isolare nuovi batteri che possano produrre antibiotici innovativi.

“Che errore abbandonare la ricerca sugli antibiotici” aveva detto in un’intervista a Vice nel 2016. Fenical in quell’incontro porta un esempio concreto. L’antracimicina è un antibiotico polichetide scoperto nel 2013 grazie a indagini condotte nei fondali oceanici. Fenical ha lavorato su questo antibiotico e lo ha sperimentato sui topi. Durante le sue analisi ha riscontrato che gli animali, infetti da batteri resistenti ai comuni farmaci, erano sopravvissuti nell’85% dei casi. Tuttavia, anche se a piccoli passi, qualcuna tra le industrie si sta muovendo.

La danese Novo Nordisk Foundation a febbraio scorso ha creato un fondo per investire in start-up che lavorano nello sviluppo di nuove terapie contro super infezioni. In totale 165 milioni di dollari per un progetto triennale che prevede investimenti in Europa e negli Usa tra i 20 e i 40 milioni. In aggiunta uno studio di International federation of pharmaceutical manufacturers ha determinato che 22 aziende farmaceutiche internazionali che fanno parte dell’Alleanza industriale contro l’antibiotico resistenza, hanno investito, nel 2016, in totale più di 2 miliardi di dollari in ricerca. Circa 100 milioni a testa di media.

Dove si cercano i batteri

Sono molte le zone interessate dalle spedizioni. Prevalentemente aree marine del Pacifico o dell’Oceano Indiano, foreste pluviali in Sud America, deserti e ghiacciai nell’Artide e in Antartide. Le ricerche si sviluppano in vari filoni che vanno dallo studio dei molluschi, alghe e zooplancton a piante e animali che vivono in habitat estremi. Dalle spugne, alle formiche per finire al drago di Komodo.

L’oceano

Il 71% del pianeta è coperto d’acqua. Quindi perché, si chiedono i ricercatori, non indagare i grandi abissi marini? Senza considerare poi che il 60% dei medicinali in uso oggi è naturale, ma soprattutto di origine terrestre. In passato gli studi del biologo belga Carl Heip hanno dimostrato che nei mari la biodiversità è direttamente proporzionale alla profondità oceanica. In sostanza più ci s’inabissa, più possibilità ci sono di scoprire nuove specie di microrganismi. Un gioco di statistica a cui molti istituti di ricerca hanno deciso di partecipare.

Per esempio l’Istituto federale svizzero di tecnologia di Zurigo (Ethz), insieme al dipartimento di zoologia dell’Università di Tel Aviv, ha lavorato a lungo nel Mar Rosso meridionale inviando a 20 metri di profondità squadre di sub per collezionare campioni biologici. “C’è una grande diversità di elementi che attende solo di essere scoperta”, ha detto Joern Piel, professore di microbiologia all’Ethz. Un progetto molto vasto finanziato dall’Unione europea è invece PharmaSea a cui collaborano 24 Paesi europei tra cui anche l’Italia. Il team, composto da ricercatori provenienti da tutta Europa, ma anche da Cile e Nuova Zelanda, ha lavorato, in particolare, nelle acque dell’artico, ma anche nei pressi della Fossa delle Marianne e la costa di Atacama in Cile. Alla base della ricerca c’è la convinzione che batteri che vivono in habitat così estremi possano in qualche modo risultare efficaci contro patogeni resistenti ai farmaci tradizionali. I risultati preliminari sono incoraggianti.

Dai laboratori in Norvegia e Scozia arrivano notizie confortanti, anche se bisognerà aspettare la fine dei trial per definire l’efficacia o meno di un nuovo farmaco. “La Danimarca fa ricerca sugli antibiotici, la Spagna sull’Alzheimer e altri sul cancro”, ha osservato Camila Esguerra, del Centro biotecnologico di Oslo. Sempre dalle coste norvegesi salpa la nave Helmer Hanssen, che ospita un laboratorio per il progetto Marbio, dell’università di Tromsø. Un progetto (che è rientrato anche nelle attività di PharmaSea) prevede spedizioni di un anno o due in giro per il mondo a caccia di microorganismi marini. Sempre nell’Artico hanno collaborato vari istituti di ricerca internazionali (per la maggior parte danesi e americani) tra cui anche la Fondazione di Novo Nordisk per isolare sedici antibiotici. Lo studio, terminato nel 2011, si è concentrato soprattutto sugli artrobatteri, molto diffusi nelle gelide acque al nord dell’arcipelago delle Svalbard. In totale sono stati analizzati 58 campioni di materiale biologico raccolti dal mare, dalla neve, dal ghiaccio, dai sedimenti e attraverso l’analisi di zooplancton.

Spostandoci più a sud verso l’Oceano Indiano, la questione dell’antibiotico resistenza è molto sentita. Tra tutti gli Stati che affacciano su di esso, l’India ha una gran quantità di territorio marino da esplorare. Sono numerosi i centri che si stanno occupando di rilevamenti sui fondali e sulle spiagge. Il National institute of oceanology di Goa, il Central drug research institute di Lucknow o il Bose institute di Kolkata per citarne alcuni. Le ricerche marine hanno portato, comunque, ad alcune considerazioni importanti. Per esempio il peptide idramacina, che si ricava dagli idrozoi (filo tassonomico dei cnidari a cui appartengono anche le meduse) risulterebbe utilissimo contro batteri resistenti alla penicillina come Escherichia coli, Klebsiella oxytoca e Klebsiella pneumonia.

Alla lista si può aggiungere anche lo Staffilococco aureo se prendiamo in considerazione l’utilizzo che si può fare degli inibitori delle serin proteasi, anch’essi rinvenibili nei cnidari. Un altro “frutto del mare” è la eribulina arrivato sul mercato nel 2010 e utilizzato nel trattamento del cancro metastatico al seno. Eribulina proviene da una particolare tipologia di spugne marine.

I pesci

Lo studio dei geni resistenti agli antibiotici arriva anche da luoghi inaspettati e che sono, per certi versi, noti a tutti: le piscicolture. In Cina hanno riscontrato un’elevata presenza di batteri resistenti agli antibiotici nei sedimenti all’interno delle vasche dei pesci. Studi precedenti a quello pubblicato su Environmental science & technology nel 2017 avevano già dimostrato che la pastura conteneva antibiotici, ma mai nessuno aveva lavorato sulla presenza di batteri resistenti ai farmaci. Il lavoro sui sedimenti è particolarmente importante perché buona parte del cibo che viene dato agli animali si deposita sul fondo arricchendo una miniera di materiale biologico da cui ricavare dati di studio.

Un database di microrganismi marini

Lo scorso anno Sun Shuxian, vice direttore dello State oceanic administration (Soa) in Cina ha dichiarato che il suo istituto aveva inaugurato il più grande database di microrganismi marini al mondo. Oltre 22 mila microbi per 3400 specie marine. Un lavoro imponente che è iniziato nel 2003, ma che non vedrà la sua completa realizzazione se non fra 10-15 anni. Shao Zongze, direttore del Laboratorio di ricerca genetica marina del Soa, ha detto che serviranno ancora molti anni di ricerche prima di poter utilizzare a pieno il potenziale di nuovi farmaci. Ma il governo di Pechino sta spingendo in questa direzione. Sono state organizzate intere flotte di sommergibili ed è stato migliorato un sistema di rilevamento 3D dei fondali oceanici. Un’altra prova, in sostanza, del fatto che la Cina voglia diventare una superpotenza marina. Non solo sul fronte militare (è del marzo scorso la notizia che è stata inaugurata la prima portaerei a propulsione nucleare), ma anche su quello della ricerca.

La terraferma: dall’Amazzonia all’Atacama

Se è vero che il mare contiene l’80% dei microrganismi conosciuti sul pianeta, è altrettanto vero che la terraferma regala soddisfazioni. Gli insetti. I ricercatori stimano che nel mondo ci siano circa 5 milioni di specie diverse di insetti, di cui solo un milione conosciuto. Numeri da capogiro che danno l’idea del range entro il quale si può muovere la scienza. Allo stesso modo anche le piante sono un bottino ambito. Sebbene le specie di piante siano quasi 400 mila, solo 31 mila di queste hanno almeno un uso documentato. Per questo motivo molte spedizioni hanno l’obiettivo di studiare la biodiversità non solo sui fondali oceanici, ma anche nelle foreste pluviali come l’Amazzonia e il deserto di Atacama tra Perù e Cile.

Nel primo caso si stima che nella regione vivano circa 2,5 milioni di specie di insetti, tremila specie di pesci, oltre duemila tra uccelli, mammiferi, anfibi e rettili. Almeno 60 mila le piante. Anche il deserto di Atacama risulta molto interessante. In Sud America l’analisi della molecole naturali prelevate dalle piante della foresta è già cominciata. Uno degli studi in atto è quello condotto dai Laboratori associati internazionali (Lia), una collaborazione fra l’Istituto francese di biologia strutturale (Ibs) di Grénoble e il Laboratorio nazionale di bioscienze e il Centro nazionale per la ricerca in energia e materiali (Cnpem), a Campinas in Brasile. Per Cecile Morlo dell’Ibs, l’Amazzonia è una risorsa inesplorata e, riporta l’Ansa sul suo sito, “le sostanze naturali, a differenza delle molecole sintetizzate in laboratorio hanno il duplice vantaggio di essere più solubili nell’organismo e meno tossiche”. La foresta amazzonica può trasformarsi, usando le parole dell’oncologo Drauzio Varella dell’Università di San Paolo in Brasile, “in un grande laboratorio, anche per la ricerca sul cancro”. La biodiversità è talmente elevata che molti centri di ricerca sudamericani, soprattutto brasiliani, stanno setacciando aree inesplorate della foresta pluviale alla ricerca di molecole per sintetizzare farmaci antitumorali. Proprio da una pianta, il Tasso del Pacifico (seppur nordamericano), deriva il tassolo, principio attivo usato per produrre farmaci anticancro.

Dall’umidità estrema dell’Amazzonia all’aridità del deserto dell’Atacama il passo è breve. L’ecosistema è completamente diverso, eppure anche uno dei deserti più inospitali al mondo custodisce ricchezze biologiche molto utili. L’astrobiologo cileno Armando Azua, in una spedizione nell’area interna del deserto nel 2017 ha rinvenuto lo Streptomyces bacillus goderatophilus, strettamente imparentato con altri batteri che producono antibiotici. Ma le applicazioni sono tante. Per esempio Azua suppone che in quel deserto ci siano organismi che tollerano la radiazione ultravioletta producendo un composto simile alla melanina per la protezione dalla luce solare. Un processo molto simile a quello riscontrato a Chernobyl dopo l’incidente nel 1986, a seguito della scoperta di un fungo resistente ai raggi gamma. Anche Michael Goodfellow, dell’università di Newcastle nel Regno Unito ha trovato un tesoro. Il ricercatore ha riscontrato che il 40% degli attinomiceti trovati nel corso delle esplorazioni tra Cile e Perù non è ascrivibile a nessuna tipologia di batteri finora conosciuta. “È possibile che alcuni ceppi di batteri fungano da inibitori dell’enzima legato all’insorgenza dell’Hiv”, ha spiegato Goodfellow.

Nel terreno si annidano molte specie di organismi utili all’uomo. Sean Brady, tra i fondatori di Lodo Therapeutics e microbiologo della Rockfeller University, ha lavorato con il suo team al sequenziamento del Dna batterico estratto da oltre un migliaio di campioni di terra prelevati negli Stati Uniti e ha scoperto un insieme di geni che producono malacidine. I ricercatori, in un articolo pubblicato su Nature Microbiology nel febbraio 2017, hanno dichiarato di aver eliminato la necessità di coltivare le specie batteriche in laboratorio, cosa non sempre possibile, e che può permettere quindi di estrarre rapidamente nuovi farmaci candidati da diverse fonti ambientali.

Insetti, aracnidi

Ma anche gli invertebrati hanno un’importanza non da poco. Soprattutto le formiche e i ragni. Secondo Clint Penick dell’Arizona State University ci sono alcune specie di formiche che producono potenti agenti antimicrobici e il suo collega Adrian Smith della North Carolina University conferma: “Una delle specie che abbiamo analizzato, la Solenopsis molesta, produce il più potente antibiotico mai visto finora tra quelle testate”. Il test (condotto su venti tipologie di formiche) e pubblicato a inizio 2018 su “Royal society open science” è stato realizzato attraverso un’attenta ripulitura della superficie esterna dell’esoscheletro degli animali dalla quale è stata estratta una sostanza che è stata poi analizzata in laboratorio.

I dati preliminari hanno confermato la presenza di batteri potenzialmente utili alla ricerca. Infine i ragni. La fondazione Novo Nordisk lo scorso anno ha finanziato con quasi due milioni di euro un team di ricercatori internazionali per i suoi studi su alcune colonie di ragni sociali. Quello che è emerso dalle prime analisi è che la convivenza di questi artropodi ha garantito lo svilupparsi di una serie di difese immunitarie tali da impedire ai ragni di trasmettersi i germi tra di loro.

…e rettili

Infine i rettili, nella fattispecie il varano di Komodo. Conosciuto per la sua saliva velenosa e mortale anche per l’uomo, la lucertola più grande del mondo potrebbe risultare utile anche per la produzione di antibiotici. Ne ha dato prova uno studio della George Mason University pubblicato dalla rivista “Journal of Proteome Research” nel 2017, che spiega come il rettile sopravviva grazie ad alcune proteine presenti nel suo sangue, nonostante decine di batteri potenzialmente letali si annidino nella sua bocca. In un campione di sangue i ricercatori hanno trovato peptidi antimicrobici cationici, una classe di proteine con proprietà antibatterica. Otto di questi sono stati sintetizzati in laboratorio e testati contro Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, due dei batteri più difficili da debellare. Lo studio, tuttavia, è ancora in fase preliminare.