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Interazione tra chemioterapici e anticoagulanti

A cura di

Federico Guerra
Clinica di Cardiologia ed Aritmologia Università Politecnica delle Marche Ospedali Riuniti “Umberto I-Lancisi-Salesi”, Ancona

AboutOpen 2018; 4(1): 196-201
DOI: 10.19156/abtpn.2018.0073

OPEN ACCESS

Accettato: 02/07/2018 – Pubblicato online: 06/11/2018

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Introduzione

I pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC) metastatico, in quanto affetti da tumore maligno, presentano un incremento del rischio emorragico, che deve essere tenuto in considerazione nel caso in cui il profilo di rischio tromboembolico richieda una terapia anticoagulante. Dati recenti hanno dimostrato che il trattamento con sunitinib, attualmente indicato nel RCC metastatico, è potenzialmente associato a cardiotossicità derivante dall’inibizione della tirosinchinasi anche a livello delle cellule non cancerose (tra cui quelle cardiache) [1]. I pazienti trattati con sunitinib, soprattutto se con una storia di ipertensione o coronaropatia, hanno un rischio maggiore di eventi cardiovascolari, pertanto devono essere attentamente monitorati per rilevare un eventuale aggravamento dell’ipertensione arteriosa o segni di disfunzione ventricolare sinistra [2]. L’incremento dei livelli pressori e la riduzione della frazione di eiezione (FE) del ventricolo sinistro sono stati infatti osservati in un’elevata percentuale di pazienti in terapia con sunitinib nell’ambito di vari trial clinici (in genere entro la somministrazione del 3° ciclo di terapia). Questi effetti di sunitinib non sembrano essere dose-dipendenti e sono reversibili con la sospensione del trattamento [2]. Lo sviluppo di queste complicanze associate a sunitinib incrementa il rischio tromboembolico di questi pazienti, che spesso devono ricorrere alla terapia anticoagulante. In assenza di raccomandazioni specifiche per la gestione del rischio tromboembolico nei pazienti oncologici da parte delle linee guida, la scelta terapeutica deve essere orientata dalle evidenze disponibili in letteratura a supporto delle singole classi farmacologiche.

Situazione clinica iniziale

Paziente di 63 anni, affetto da ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2, dislipidemia, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) enfisematosa (insufficienza ostruttiva severa), vasculopatia carotidea (non significativa) e TBC (exeresi di cavernoma tubercolare al lobo polmonare superiore sinistro nel 2012). In seguito a diagnosi di carcinoma renale a cellule chiare, veniva posta indicazione al trattamento con sunitinib.

Approccio terapeutico

Il paziente veniva preso in carico dal Servizio di Cardio-oncologia dedicato ai pazienti oncologici o ematologici seguiti in previsione o durante la terapia con farmaci potenzialmente cardiotossici. Dopo 3 cicli di trattamento con sunitinib, l’esame obiettivo risultava nella norma, con la sola eccezione dei valori pressori, pari a 175/100 mmHg. Il tracciato ECG rilevava un blocco tri-fascicolare e blocco atrio-ventricolare (BAV) di 1° grado. L’ecocardiogramma evidenziava un’insufficienza mitralica lieve, con FE ai limiti (54%), dilatazione dell’atrio destro, atrio sinistro ai limiti. Gli esami di laboratorio mostravano una piastrinopenia (61.000/mm3), in assenza di altri dati patologici. Data la gravità del quadro neoplastico e la conseguente necessità di proseguire la terapia anti-tumorale, nonché la scarsa rilevanza del quadro cardiologico (livelli pressori non particolarmente elevati, FE ancora nella norma, assenza di sintomi), si procedeva all’ottimizzazione della terapia antipertensiva aumentando il dosaggio dell’ACE-inibitore senza sospendere sunitinib, monitorando i livelli pressori a domicilio e programmando un follow-up successivo.

Follow-up a 4 settimane (al 6° ciclo di trattamento con sunitinib, 1 mese e mezzo dall’inizio della terapia)
• Esame obiettivo: soffio sistolico 3/6 mitralico e 2/6 tricuspidalico, rumori umidi diffusi. No sintomi.
• Frequenza cardiaca: 130 bpm con polso aritmico.
• Pressione arteriosa: 160/90 mmHg.
• ECG: riscontro – dubbio – di fibrillazione atriale (FA) (flutter atriale?).
• Ecocardiogramma: peggioramento dell’insufficienza mitralica, dilatazione ventricolare, FE < 50%.
• Esami di laboratorio: piastrine nella norma, lieve incremento della creatinina, riduzione dell’emoglobina (da 10,1 a 9,5 g/dl).

Considerando la presenza di uno scompenso cardiaco ingravescente, a prescindere dall’eventuale conferma di FA, dopo 21 giorni il paziente veniva sottoposto a cardioversione elettrica (CVE), efficace nel ripristino del ritmo sinusale dopo singola scarica bifasica di 150 J. Il giorno successivo il paziente andava tuttavia incontro a recidiva dell’aritmia, per cui si procedeva a un nuovo tentativo, previa somministrazione di flecainide 100 mg 1 fl ev, efficace nel ripristinare il ritmo sinusale a 24 ore. In seguito a una rivalutazione del rapporto rischi/ benefici della terapia antitumorale, si optava per la sospensione di sunitinib secondo le attuali raccomandazioni (Figura 1) [2]. La valutazione del rischio tromboembolico ed emorragico del paziente indicava un elevato rischio emorragico (la presenza di tumori maligni fa parte dei fattori di rischio da considerare nel calcolo dello score HEMORR2HAGES) [Tabella 1], associato a un rischio trombotico altrettanto elevato, derivante dalla presenza di numerosi fattori di rischio per ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) ed embolismo sistemico inclusi nel punteggio CHA2DS2-VASc (Tabella 2) [3]. In considerazione di tale profilo si iniziava la terapia anticoagulante con i nuovi anticoagulanti orali (NOAC), in accordo con le raccomandazioni delle linee guida dell’European Society of Cardiology (ESC) 2016 (Figura 2) [3]. Tra i NOAC si sceglieva dabigatran al dosaggio di 110 mg/bid. Il paziente era quindi dimesso con la seguente terapia:
• lisinopril 10 mg, 1 cp ore 8
• nebivololo 5 mg, 1 cp ore 20
• dabigatran 110 mg, 1 cp ore 8 e ore 20
• flecainide 100 mg, ½ cp ore 8 e ore 20
• spironolattone 100 mg, ¼ cp ore 16
• salmeterolo/fluticasone 50/250 mcg, 1 puff ore 8 e ore 20
• aclidinio bromuro 322 mcg, 1 puff ore 8.

Discussione

Questo caso fornisce alcuni spunti interessanti per la gestione ottimale del paziente oncologico con FA in termini di profilassi del cardioembolismo: sebbene non vi siano ancora dati sul controllo del rischio tromboembolico nei pazienti oncologici, i NOAC sono da preferire tra gli anticoagulanti disponibili, in base alle evidenze sulla loro efficacia (in termini di riduzione dell’incidenza di ictus ed embolismo sistemico) e sicurezza (in termini di frequenza di sanguinamenti) [3]. Ciononostante, nella pratica clinica oncologica è ancora diffuso l’impiego di eparina a basso peso molecolare, raccomandata dalle linee guida per la profilassi del tromboembolismo venoso nei pazienti oncologici, ma per la quale non sono disponibili in letteratura evidenze a supporto dell’efficacia nei pazienti con FA.

Lo studio CARAVAGGIO, attualmente in corso, confronterà direttamente apixaban e dalteparina nel trattamento della trombosi venosa acuta prossimale e/o dell’embolia polmonare in soggetti oncologici, allo scopo di convalidare la terapia anticoagulante orale rispetto a quella parenterale in questa tipologia di pazienti [4]. Al momento in alcuni Centri vige la tendenza a utilizzare enoxaparina nella fase acuta della FA (in Pronto Soccorso), per poi valutare il passaggio a un diverso farmaco anticoagulante per la terapia cronica; in altri invece viene valutato da subito l’eventuale impiego di NOAC. La scelta di dabigatran tra i NOAC disponibili è stata dettata dal profilo di efficacia e sicurezza del farmaco documentato dallo studio RE-LY, che ha dimostrato la non inferiorità di entrambi i dosaggi di dabigatran rispetto a warfarin nel ridurre l’incidenza di ictus o embolismo sistemico, oltre alla superiorità del dosaggio di 150 mg in termini di riduzione dell’ictus e dell’embolismo sistemico e del dosaggio di 110 mg in termini di riduzione dei sanguinamenti maggiori [5].

In considerazione del rischio emorragico aumentato del paziente in esame, dabigatran è stato somministrato al dosaggio inferiore di 110 mg. La scelta di dabigatran è stata indirizzata anche dal fatto che il farmaco ha un’escrezione prevalentemente renale, che non interferisce con l’escrezione di sunitinib dotato di un metabolismo prevalentemente epatico. Grazie inoltre alla disponibilità dell’antidoto, dabigatran può essere utilizzato in sicurezza anche in un paziente ad elevato rischio di sanguinamenti, come quello oncologico.

Per quanto riguarda la concomitante terapia antipertensiva, la scelta è caduta sull’ACE-inibitore lisinopril in quanto è tra i pochi farmaci della sua classe che non interagisce a livello epatico con il citocromo CYP3A4 e quindi non comporta il rischio di interazioni farmacologiche con la terapia oncologica in atto.

Conclusioni

Nonostante le raccomandazioni delle linee guida a supporto dell’impiego dei NOAC per la profilassi del cardioembolismo associato a FA, nel paziente oncologico l’eparina viene ancora ampiamente utilizzata, più per tradizione che sulla base dei dati di letteratura: in questi casi il passaggio a un NOAC è auspicabile, anche valutando il possibile miglioramento della compliance associato alla terapia orale.

Disclosure

Questa pubblicazione è stata resa possibile grazie a un grant non condizionante di Boehringer Ingelheim. Il dott. F. Guerra dichiara di non avere conflitti di interesse in relazione all’articolo pubblicato.

Bibliografia

1. Guerra F, Marchesini M, Contadini D et al. Speckle-tracking global longitudinal strain as an early predictor of cardiotoxicity in breast carcinoma. Support Care Cancer 2016; 24:3139-45.
2. Di Lorenzo G, Autorino R, Bruni G et al. Cardiovascular toxicity following sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma: a multicenter analysis. Ann Oncol 2009;20(9):1535-42.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893-962.
4. Agnelli G, Becattini C, Bauersachs R et al. Apixaban versus dalteparin for the treatment of acute venous thromboembolism in patients with cancer: The Caravaggio Study. Thromb Haemost 2018;118(9):1668-78.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 Sep 17;361(12):1139-5.