Elogio del fallimento, perché ammetterlo fa bene alla scienza

Sbagliare strada è normale. Se è prassi nelle fasi precliniche, è possibile anche in quelle più avanzate, dove però l’impatto è maggiore. Ciò che dovrebbe essere rivalutato, nell’epoca del “publish or perish” e della competizione feroce, è però il valore dell’errore che dovrebbe essere maggiormente accettato e divulgato. Dal numero 169 del magazine

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“La notte dello spirito”. Così nel ‘700 definì l’errore Luc de Clepiers, marchese di Vauvenargues. Mentre andando ancora più a ritroso nel tempo, Agostino d’Ippona lo identifica direttamente con l’assenza del bene, quindi con il male, ma anche con l’assenza di conoscenza. Non è un bel dire insomma, in questi secoli, dell’errore. Anche nel Seicento, con la rivoluzione scientifica in corso, Francis Bacon scrive che la scienza sarà un fattore di progresso solo se allontanerà da sé l’errore.

“Niente di più sbagliato – commenta Pietro Greco, giornalista scientifico e scrittore, autore del libro “Errore” edito da Doppiavoce – perché l’errore costituisce un elemento importante per il progresso della scienza e non il contrario. Nel corso del pensiero occidentale, lo sbaglio si porta dietro l’immagine di una ferita del corpo della ragione. Qualcosa di cui vergognarsi perché rende ridicoli”. Bisognerà aspettare il Novecento dunque, perché l’errore si prenda i suoi giusti meriti e venga rivalutato.

La lezione di Karl Popper

È Karl Popper a elogiarlo e disegnarne una nuova immagine scrivendo che “non il possesso della conoscenza, della verità irrefutabile, fa l’uomo di scienza, ma la ricerca critica, persistente, inquieta della verità”. E ancora che “come sempre impariamo dai nostri errori”. Sbagliare insomma non è il “male”, ma “nor-male” come scrive ancora Greco, “non è assenza di conoscenza, ma un modo ineliminabile per acquisirla, la conoscenza”. Eppure qualcosa deve essere andato storto da Popper in poi, se ancora e soprattutto oggi, nell’epoca del “publish or perish” e della competizione che in alcuni casi sfocia nella frode, meno si sbaglia meglio è.

Greco per esempio spiega di aver voluto difendere, con il suo libro, l’errore e il diritto a sbagliare. Racconta le storie di dieci personaggi famosi – da Einstein a Fermi – che sì qualche sbaglio lo hanno fatto, ma non per questo possono essere considerati meno geniali o non si può dire che non abbiano contribuito al progresso della scienza. Lo fa perché la comunità scientifica dovrebbe riconquistare quell’idea dell’errore che si era ristabilita per una lunga parte del ‘900. Un altro grande sostenitore dell’importanza del fallimento è Stuart Firestein, biologo della Columbia University e autore del libro “Failure: Why Science Is so Successful” edito da Oup Usa, secondo cui la scienza stessa è costruita sugli insuccessi e progredisce da uno all’altro.

“Oggi stiamo assistendo a un tentativo, molto dannoso, di sovvertire questo modo di procedere: nell’educazione, nella distribuzione delle risorse per la ricerca, nell’avanzamento accademico, nei premi e nelle ricompense e anche nella comunicazione della scienza viene promosso esclusivamente il successo”, aveva commentato Firestein. “Per porvi rimedio è necessario adottare una visione pluralistica della scienza che tratti i fallimenti come uno scopo a cui tendere, non come ostacolo da superare. Perché i fallimenti veri non hanno bisogno di scuse”.

L’insuccesso è dietro l’angolo

Già, anche se a volte sono dolorosi. In ogni fase di sviluppo di una nuova molecola l’insuccesso è dietro l’angolo. Durante la fase preclinica incappare in ipotesi sbagliate e cambiare strada è la prassi. “L’importante è costruire un esperimento che dia una risposta – spiega Gianluigi Forloni, capo del Dipartimento di neuroscienze dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano – meglio se positiva, ma la cosa fondamentale è ottenere un risultato che indichi che strada prendere”.

Diverso è l’impatto di un insuccesso se avviene in una fase più avanzata, quando la nuova molecola è in studio sugli esseri umani. Siddhartha Mukherjee, ematologo e oncologo indo-statunitense della Columbia University e premio Pulitzer con il suo saggio “L’imperatore del male: una biografia del cancro”, racconta in un articolo sul New York Times, che “di fronte a una prova clinica andata male, la prima sensazione è la vergogna, per aver deluso i tuoi pazienti”. “Perché nonostante sia noto che la chance per una molecola di arrivare in clinica siano poche – continua – questo, proprio questo farmaco, in laboratorio era sembrato molto incoraggiante (in questo caso di trattava di un medicinale contro i tumori del sangue, ndr). Ti senti deluso e allora un secondo istinto prende il sopravvento: perché non provare a cercare i pazienti per cui la molecola ha funzionato?”.

Così si sbaglia strada

Le variabili che entrano in gioco, se una sperimentazione fallisce, sono diverse. Ci può essere stato un errore metodologico, un disegno sperimentale errato. La selezione dei pazienti poteva essere fatta meglio o magari il farmaco è stato somministrato troppo presto o tardi, quando la malattia era ormai troppo avanzata, per esempio.

Oppure ci possono essere stati errori di farmacocinetica o farmacodinamica, per cui la dose della molecola sperimentale può risultare inesatta per coprire l’intervallo di tempo ipotizzato per svolgere la sua azione farmacologica; o ancora la molecola potrebbe non passare la barriera ematoencefalica in quantità adeguata, diversamente da come teorizzato. Di fronte al fallimento di un trial – come quelli in cui sono incappate alcune aziende con molecole in fase sperimentale contro l’Alzheimer – non ci si arrende al primo errore, ma “prima si verifica che tutto sia stato svolto in maniera corretta – afferma Forloni – in seguito si indaga per capire cosa è andato storto o si cambia strada. Nel caso dell’Alzheimer appunto, alcuni sostengono che sarebbe meglio abbandonare l’ipotesi di partenza e prendere atto che approcci simili, che coinvolgono la riduzione della beta amiloide, non hanno prodotto risultati positivi. Secondo altri invece, in virtù di una serie di evidenze positive, bisogna approfondire e capire cosa è andato storto”.

Operazione di salvataggio

Per questo spesso viene condotta un’analisi statistica a posteriori, non prevista in prima battuta, che, come conferma Forloni, si usa per non buttare proprio via tutto subito e individuare aspetti che permettano di salvare in extremis la molecola. Per esempio si può identificare un sottogruppo in cui il farmaco sembra più efficace. Il pericolo però è di sovra-analizzare i pazienti e incrementare l’errore, portando a risultati viziati e poco veritieri. Ancora Mukherjee ricorda lo studio pubblicato alla fine degli anni ’80 dallo statistico Richard Peto, che al tempo stava lavorando sull’efficacia dell’aspirina a basse dosi nella prevenzione cardiaca. All’insistente richiesta della redazione di The Lancet di individuare i sottogruppi su cui il farmaco aveva più effetto (inutili secondo Peto), alla fine lo statistico cedette, ma oltre a quelli richiesti dalla prestigiosa rivista, aggiunse una divisione della popolazione in studio per segno zodiacale.

Con il risultato che l’aspirina a basse dosi non risultava efficace in chi era nato sotto il segno di Gemelli o Bilancia, mentre aveva un effetto particolarmente significativo per il fortunato segno del Capricorno. “Perché insistiamo ad analizzare una ricerca morta, a dragare i dati”? scrive ancora Peto. “La risposta è che spesso le aziende vogliono dare un’immagine positiva dei prodotti, anche quando le cose non vanno per il verso giusto”. E probabilmente cercano anche di non buttare via tempo e denaro investito. Spesso però si vuole veramente capire cosa esattamente non ha funzionato. Magari per aggiustare il tiro e disegnare un secondo studio più mirato, tenendo conto delle già citate variabili.

A volte queste seconde possibilità portano davvero a un risultato, altre inseguono solo miraggi. Forloni aggiunge che aspetti come la farmacocinetica e la farmacodinamica possono apparire banali, ma in alcuni casi hanno il loro peso, “soprattutto per farmaci che arrivano velocemente alla clinica”. A questo proposito il ricercatore spiega anche come oggi più di prima la pressione dell’azienda o del ricercatore per pubblicare è alta. Per cui si tende a portare in clinica e velocemente anche molecole non straordinarie, senza avere basi sufficientemente solide, solo per accrescere la pipeline aziendale. “Il che spiega come mai a volte si arriva alla fase 3 per capire che un farmaco non funziona” sentenzia Forloni.

Credi ma verifica

Se i dati raccolti durante la fase preclinica non costituiscono una solida base, il rischio che andando avanti le fondamenta non reggano è alto. A questo proposito, la scarsa riproducibilità dei dati sembra essere un problema non trascurabile. Alessandro Mugelli, docente di Farmacologia presso l’Università degli Studi di Firenze e presidente della Società italiana di farmacologia (Sif), spiega che a volte i metodi usati per ottenere un risultato non vengono descritti in maniera adeguata. “Il che non mette in discussione la validità o l’importanza di quel risultato – continua – ma non permette ad altri ricercatori di riprodurlo. Spesso gli autori del lavoro non entrano di proposito nei dettagli tecnici per non svelare i propri ‘trucchi’ ed evitare che altri seguano lo stesso percorso. Perché non vogliono avere competitor nelle pubblicazioni. Il problema però è che se la ricerca di base non fornisce informazioni riproducibili, si corre il rischio di fare investimenti che poi risulteranno sbagliati”. Insomma, l’asserzione “credi ma verifica”, su cui si basa l’enorme progresso della scienza, oggi è messa un po’ in crisi da interessi di tipo economico (da parte delle aziende) o di prestigio (da parte dei ricercatori) che portano a credere troppo e verificare poco.

Mai nascondere

Per questo di recente i National institutes of health (Nih) hanno rivolto un appello a tutti gli attori coinvolti, perché si assumano le proprie responsabilità. “In quest’ottica – conclude Mugelli – sembra molto appropriato il richiamo alle università americane a riconsiderare i loro sistemi di incentivazione e progressione delle carriere. L’enfasi sull’incrementare il numero delle pubblicazioni ha favorito infatti la rapida sottomissione dei dati ottenuti senza troppo preoccuparsi della loro replicabilità. Le carriere dei ricercatori dovrebbero basarsi di più sul contributo che il candidato ha dato all’avanzamento delle conoscenze rispetto agli indicatori bibliometrici, che potrebbero essere facilmente amplificati da comportamenti scorretti anche di difficile individuazione.

Le agenzie finanzianti, pubbliche e private, dovrebbero incoraggiare la ripetizione degli studi. I giornali scientifici dovrebbero pubblicare anche studi con risultati negativi, se svolti con cura e tecnicamente impeccabili. Gli scienziati stessi, infine, dovrebbero sviluppare un nuovo sistema di valori, prendendo atto che nascondere i propri errori è solo un danno per se stessi e per la scienza, e non l’unico modo per proteggere la propria reputazione”.

Null Hypothesis

Lunga vita ai risultati negativi dunque, che in ogni caso sono utili perché aprono nuove questioni. A eccezioni dei già citati studi sulle molecole anti Alzheimer, che hanno attirato su di sé l’attenzione della comunità scientifica, è difficile però che i cosiddetti “dati nulli” che non portano nessuna apparente novità, riscuotano interesse. Sia da parte delle riviste scientifiche, sia del ricercatore stesso, che spesso non ha tempo e voglia di scrivere un articolo che non aggiunge niente di nuovo e non porta gloria al suo nome. Vi è un pregiudizio editoriale insomma e gli stessi scienziati si auto-censurano scegliendo cosa proporre alla stampa e cosa no.

Eppure per un ricercatore sapere che un approccio simile a quello che vorrebbe testare è stato già verificato senza buon esito, è un indizio che lo porterà più facilmente a cambiare strada. I risultati nulli, dopo tutto, sono ancora risultati. Non è un caso se lo scorso anno Neurology – così come altre riviste – abbia aperto le selezioni di articoli per un supplemento speciale (Neurology null hypothesis) per studi negativi, inconcludenti o confermativi.