Mercato dei farmaci, Remuzzi: “Troppi prodotti autorizzati, poche prove di reale superiorità”

Il punto di vista del direttore dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri, che punta il dito contro l’eccessivo numero di farmaci immessi sul mercato con poche conoscenze, nella speranza di giovare all’ammalato, ma che stanno inducendo una grande confusione in medici e pazienti. Dal numero 169 del magazine

Alnylam in borsa

Se il 2018 è stato l’anno con il maggior numero di nuove sostanze approvate dalla Fda nell’ultimo quinquennio (ben 59), non è detto che si debbano fare salti di gioia, anzi. Secondo Giuseppe Remuzzi, direttore dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri Irccs di Milano tutto “dipende da qualità, efficacia e sicurezza e soprattutto da quanto i nuovi medicinali sono più favorevoli in termini di beneficio-rischio rispetto ai farmaci già esistenti”. Remuzzi è particolarmente critico sulle approvazioni in oncologia, ovvero l’area con il più alto numero di molecole registrate lo scorso anno.

“Siamo inondati soprattutto da farmaci biologici (anticorpi monoclonali e immunoterapici) che vengono immessi sul mercato con poche conoscenze nella speranza di giovare all’ammalato, ma che stanno inducendo una grande confusione tra medici e pazienti. Purtroppo per molti di questi prodotti non si sa quali siano le dosi ottimali, la durata di trattamento, con quali chemioterapie si debbano associare e così via. Tutto ciò rischia di creare illusioni, perché per molti farmaci non si sa di quanto prolunghino la sopravvivenza e di quanto migliorino la qualità di vita. Non va dimenticato, inoltre, l’alto costo di questi prodotti che mina la sostenibilità economica del Servizio sanitario nazionale”.

I percorsi accelerati

Anche sulla velocità con cui oggi vengono approvati determinati farmaci considerati innovativi, grazie ai percorsi accelerati, il direttore del Mario Negri ha da recriminare. Come dimostrano anche recenti ricerche dello stesso istituto milanese “la velocità può essere spesso negativa poiché non permette di verificare adeguatamente le reali caratteristiche di un medicinale”. Non sempre dunque “più” è “meglio”.

Più studi, ma meno produttività

Lo conferma anche l’indice di produttività calcolato da Iqvia nel report “The changing landscape of research and development”, che riporta come nonostante il numero dei trial clinici sia in aumento (dovuto per lo più a una crescita delle fasi II), la produttività è in realtà in calo. Riduzione che secondo Remuzzi si spiega con il fatto che molto spesso si approvano prodotti solo sulla base di studi incompleti, anziché come stabilisce la legislazione sulla base di almeno due studi di fase III. “In molti casi i farmaci sono approvati con il mandato di dare in seguito altri studi clinici controllati che comunque vengono poi eseguiti molto raramente e lentamente”. Un altro motivo del calo di produttività dei trial clinici sembra essere l’aumento della complessità degli stessi, soprattutto della fase I, che è quella destinata a determinare maggiormente il trend negativo.

Le complessità della fase I

Gli studi di fase I hanno infatti mostrato il maggiore aumento di complessità (calcolata in base a cinque aree: numero di criteri di ammissibilità, endpoint, siti di sperimentazione, paesi e pazienti partecipanti allo studio), con un aumento del 6% rispetto al 2017 e un aumento del 35% dal 2013, in particolare nelle malattie oncologiche e del sistema immunitario. In particolare la produttività dei trial è stata più alta per le malattie respiratorie, infettive e endocrinologiche e più bassa per l’oncologia, con un modesto Cagr (tasso annuo di crescita composto) del 2% dal 2010.

Non tutto è filato liscio

Nel 2018, insomma, sono stati registrati numerosi e importanti progressi, come riporta ancora il report di Iqvia, alcuni basati sul successo e altri sul fallimento, ma che contribuiscono collettivamente al progresso della comprensione della scienza, delle malattie e delle cure umane. Diversi (e notevoli) per esempio sono stati i fallimenti in oncologia, compensati da un gran numero di approvazioni e innovazioni in tutte le aree terapeutiche.

Emblematico ancora una volta il caso della malattia di Alzheimer, area in cui nel 2018 sono state interrotte le ricerche su altre quattro terapie, portando il totale negli ultimi dieci anni a oltre 85 insuccessi. Dal 2008 al 2018, solo un prodotto ha ricevuto l’approvazione normativa per l’Alzheimer – una combinazione di due farmaci precedentemente approvati – mentre altri 86 progetti di sviluppo sono stati interrotti. Nel 2018 Pfizer ha sospeso il suo programma nelle neuroscienze interrompendo gli studi di quattro terapie in fase iniziale, ma già nel 2017 Astellas ed Eli Lilly avevano rispettivamente bloccato lo sviluppo di una molecola in fase II e una in fase I. Nel 2018 sono stati fermati studi clinici di alto profilo, tra cui quelli su pioglitazone, verubecestat e azeliragon. A marzo 2019 Biogen ha interrotto la ricerca in fase avanzata sulla sua terapia aducanumab e, nel mese di gennaio 2019, Roche ha fatto lo stesso su due studi di fase III per crenezumab.

Entrambi i farmaci avevano come target la beta-amiloide e aggiungono ulteriori prove che questo bersaglio potrebbe non essere in realtà efficace. Tra le cause dei fallimenti vi è una ancora incompleta conoscenza dell’eziologia della malattia, il bisogno di modelli animali migliori, di popolazioni di pazienti meno eterogenee, di un miglioramento della diagnosi, il reclutamento dei pazienti e gli endpoint. I dati di Iqvia inoltre dimostrano che negli anni il tempo medio tra il deposito di un brevetto e la sospensione o l’approvazione di una molecola si sia praticamente dimezzato, indice che gli sviluppatori interrompono gli studi sempre prima, per non disperdere risorse significative.

Otto elementi per migliorare i trial

Che fare dunque per migliorare la salute dei clinical trial? Secondo Iqvia sono otto gli elementi che in futuro potranno giovare alla produttività della ricerca clinica. Tra questi l’utilizzo delle tecnologie mobili e la salute digitale, eventuali cambiamenti nel panorama regolatorio, la disponibilità di pool di pazienti pre selezionati e di biomarcatori e l’emergere di fonti di Real world data accurate. Se biomarker e popolazioni selezionate sono senza dubbio un obiettivo verso cui si dirige la ricerca, ma ancora lontano, come sottolinea Remuzzi (“questo è certamente un indirizzo di grande interesse, ma per ora sono pochi i casi per cui biomarcatori sono stati validati come predittivi di efficacia e di tossicità dei farmaci”) i Real word data sollevano ancora qualche dubbio.

“Sono un nuovo nome per proporre le ricerche di tipo osservazionale che non hanno l’evidenza degli studi clinici randomizzati” commenta Remuzzi. “Possono essere certamente utili per raccogliere molte informazioni sui farmaci, ma solo dopo che il rapporto beneficio/rischio è stato verificato attraverso quello che ancora oggi è ritenuto il gold standard e cioè lo studio clinico controllato del nuovo prodotto non con il placebo ma rispetto al farmaco più attivo disponibile per una determinata indicazione terapeutica”.

Quello che resta indispensabile, come più volte sottolineato anche da Silvio Garattini, presidente dell’Istituto Mario Negri, è “l’attivazione di risorse per realizzare studi indipendenti di tipo comparativo per ottenere risultati con un approccio diverso da quello che anima l’industria farmaceutica. Con un investimento anche solo dell’1% della spesa del Ssn si potrebbero ottenere importanti informazioni e considerevoli risparmi”.

Gimbe si appella alla trasparenza

Intanto un’altra sollecitazione arriva dalla Fondazione Gimbe che chiede più trasparenza nei trial clinici per tutelare la salute e favorire l’innovazione. “Negli ultimi decenni consistenti evidenze hanno dimostrato che le prove di efficacia disponibili in letteratura sono incomplete e distorte per vari fattori che influenzano la trasparenza dei trial clinici” riporta la fondazione in una nota. “Questa scarsa trasparenza – afferma Nino Cartabellotta, presidente della Fondazione Gimbe – comporta gravi conseguenze cliniche, sociali ed economiche: dai danni ai pazienti, all’impossibilità per le agenzie regolatorie di prendere decisioni realmente informate, dallo spreco di risorse pubbliche al rallentamento dei progressi in campo medico, sino ai rischi per gli azionisti delle multinazionali”.

Transparency international

Per ovviare a tali problemi Gimbe suggerisce di seguire la guida di Transparency international, secondo cui la trasparenza si fonda in pratica su cinque pilastri: la registrazione di tutti i trial clinici, che deve essere fatta prima del loro avvio in uno dei registri riconosciuti dall’Organizzazione mondiale della sanità; il report dei risultati principali dei trial clinici, da rendere pubblici entro dodici mesi dal loro completamento negli stessi registri dove sono stati inizialmente inseriti; la condivisione del report integrale, con i risultati dettagliati dei trial clinici contenuti nei clinical study reports, che devono essere divulgati in maniera proattiva; la pubblicazione di tutte le sperimentazioni cliniche su riviste scientifiche o su piattaforme ad accesso libero; la condivisione dei dati individuali dei partecipanti, per cui occorre stabilire norme e regolamenti per cui avvenga in maniera efficace e attenta.