Car-T, in Italia quasi mille i pazienti che ogni anno potrebbero usufruirne

In attesa che l’Aifa autorizzi l’immissione in commercio del farmaco, già approvato in Europa e disponibile in diversi stati membri, Paolo Corradini dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e Franco Locatelli, dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma fanno il punto sui possibili pazienti eleggibili, le indicazioni del farmaco e gli effetti collaterali

Car-T Italia

Aspettando la terapia Car-T. È quello che sta facendo l’Italia, in attesa che l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) concluda la trattativa sul prezzo del rivoluzionario farmaco, già approvato lo scorso anno in Europa e in diversi Stati membri. Nel frattempo clinici, centri e pazienti si preparano, come hanno raccontato Paolo Corradini, direttore della divisione di ematologia della Fondazione IRCCS Istituto nazionale dei tumori di Milano e Franco Locatelli, presidente del Consiglio superiore di Sanità e Direttore del dipartimento di Onco-ematologia pediatrica, terapia cellulare e genica dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma, in occasione del primo Workshop italiano sulle Car-T Cells tenutosi a Milano lo scorso 24 giugno.

Le prime indicazioni delle Car-T

Sono circa 800 i pazienti adulti e 40 i bambini con un tumore del sangue che in Italia, che potrebbero beneficiare della terapia Car-T. Le patologie in cui la terapia cellulare avanzata si è dimostrata molto promettente sono la leucemia linfoblastica acuta, il tumore più frequente in età pediatrica, i linfomi non Hodgkin diffusi a grandi cellule, il linfoma primitivo del mediastino, leucemia linfatica cronica, linfoma follicolare e il mieloma multiplo.

Le Car-T approvate in Europa

Per ora l’agenzia europea del farmaco (Ema) ha approvato la terapia con cellule Car-T (Kymriah, prodotto da Novartis e Yescarta, da Gilead) per i pazienti che hanno fallito i trattamenti convenzionali. “La terapia è disponibile in Europa per il trattamento di pazienti giovani adulti (fino a 25 anni di età) e pediatrici affetti da Leucemia Linfoblastica Acuta B refrattaria o ricaduta dopo due linee di trattamento e di pazienti adulti affetti da Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B e Linfoma non Hodgkin primitivo del mediastino refrattario o ricaduto dopo due linee di terapia” sottolinea Corradini che aggiunge anche come “in Italia i pazienti potenziali con linfoma potrebbero essere 300–400 all’anno”. “Al momento però – continua – è solo disponibile l’uso compassionevole di una delle due Car-T che consente di trattare un paziente al mese presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori”.

Gli studi in corso in Italia

Inoltre, come ricorda Locatelli, nel nostro Paese, sono attivi tre trial accademici, due dei quali condotti all’Ospedale bambino Gesù di Roma basati sull’impiego delle cellule Car-T nella leucemia linfoblastica acuta a differenziazione B cellulare (LLA-BCP) e nei linfomi a cellule B, così come in un tipo di tumore solido del bambino chiamato neuroblastoma. Un terzo studio fondato su un tipo particolare di cellule Car, chiamate cellule CAR.CIK, viene condotto all’Ospedale San Gerardo di Monza e all’Ospedale Papà Giovanni XXIII di Bergamo in pazienti ricaduti dopo un trapianto allogenico di cellule emopoietiche. “Per queste altre patologie, per cui gli enti regolatori non hanno ancora approvato l’indicazione, ci sono dati promettenti che potrebbero presto estendere l’utilizzo delle Car-T” aggiunge Locatelli.

I bambini già trattati con Car-T in Italia

Locatelli conferma che la terapia in Italia è già stata effettuata sui bambini proprio presso l’Ospedale Bambino Gesù di Roma. Qui è stato condotto uno studio basato sull’impiego delle cellule Car-T nella leucemia linfoblastica acuta a differenziazione B cellulare (LLA-BCP) e nei linfomi a cellule B, per cui la terapia ha mostrato una risposta decisamente favorevole. “Nei 15 pazienti trattati sono state raggiunte percentuali di ottenimento della remissione di malattia superiori all’80% – aggiunge Locatelli – valore del tutto in linea con i risultati riportati nello studio promosso a livello internazionale da Novartis. Anche i primi dati di risposta iniziale nei bambini con neuroblastoma sono promettenti e inducono largamente a proseguire sulla strada intrapresa”.

I pazienti eleggibili  

Sempre secondo il clinico, in Italia si stima che i pazienti pediatrici eleggibili al trattamento con Car-T cells siano circa 30-40 per anno per quanto pertiene alla LLA-BCP e ulteriori 5-10 con un linfoma. “Non tutti i pazienti, però, possono beneficiare della terapia – precisa Locatelli –  in ragione di uno scarso numero di linfociti T funzionanti, sia per le terapie ricevute sia per la patologia tumorale stessa. Altri ancora arrivano al momento dell’infusione, ma il trattamento non è più realizzabile perché la malattia leucemica o linfomatosa nel frattempo è troppo progredita. Deve essere anche chiarito che alcuni pazienti non rispondono alle Car-T, oppure, dopo aver risposto, sviluppano cellule resistenti all’effetto delle cellule Car-T stesse”.

Non priva di rischi

La terapia con cellule Car-T è perciò in grado di offrire una concreta possibilità di cura definitiva a quei pazienti che, avendo fallito i trattamenti convenzionali, non avrebbero ulteriori possibilità terapeutiche disponibili. Tuttavia al momento la terapia non è del tutto priva di rischi. “I possibili effetti collaterali che sono stati osservati sono la sindrome da rilascio citochinico e gli effetti avversi neurologici. La sindrome da rilascio citochinico è legata all’attività delle Car-T e può presentarsi in circa il 25% dei pazienti con febbre molto alta, abbassamento della pressione, difficoltà respiratorie e insufficienza renale” ha evidenziato Corradini. “La mortalità di questo trattamento è circa del 5%. Per questo è fondamentale muoversi tempestivamente ai primi segni di sviluppo di questa complicanza. E con le terapie appropriate (farmaci corticosteroidei o anticorpi che bloccano le citochine coinvolte nella fisiopatologia di questa condizione)”.

La neurotossicità  

“Quest’osservazione sottolinea l’importanza che la terapia con cellule Car-T venga eseguita in Centri selezionati ad alta qualificazione e con esperienza specifica” continua Locatelli. “Un’altra temibile complicanza della terapia con cellule Car-T è costituita dalla neurotossicità, che, in rarissimi casi occorsi in soggetti adulti, è risultata essere anche fatale. Per aumentare la sicurezza delle Car-T nel nostro trial accademico, durante la generazione dei linfociti T, abbiamo sviluppato una modifica. Abbiamo aggiunto un gene, chiamato suicida, che si attiva in caso di mancata risposta a terapie farmacologiche della sindrome da rilascio citochinico. Ma anche della neurotossicità, determinando la pronta eliminazione delle cellule Car-T”.

Car-T entro fine anno in Italia?

“Speriamo che l’autorizzazione dell’Aifa arrivi quanto prima per poter iniziare a trattare dei pazienti entro la fine dell’anno”, ha dichiarato Corradini. “Non abbiamo a che fare con un farmaco, ma con una complessa procedura di terapia cellulare. Che, in caso di fallimento di precedenti terapie, può costituire l’unica opzione salvavita”.