Immunoterapia, scoperto un nuovo segnale “don’t eat me”

“Non mangiarmi”. È il segnale che alcune proteine situate sulla superficie delle cellule tumorali, inviano ai macrofagi, proteggendosi in questo modo dall’attacco del sistema immunitario. I ricercatori della Stanford University School of Medicine ne hanno scoperto uno nuovo che, se bloccato, potrebbe essere utile contro il carcinoma mammario triplo negativo e quello ovarico

immunoterapia don't eat me

“Non mangiarmi”. È il segnale che alcune proteine situate sulla superficie delle cellule tumorali, inviano ai macrofagi, proteggendosi in questo modo dall’attacco del sistema immunitario. I ricercatori della Stanford University School of Medicine hanno scoperto un nuovo segnale protettivo “don’t eat me” – una proteina chiamata CD24 – che, se bloccato, potrebbe rendere vulnerabili le cellule tumorali. In test condotti su modelli animali, impiantati con tumori umani, gli scienziati hanno visto che l’inibizione di questo segnale consente alle cellule immunitarie di attaccare i tumori.  Il blocco di altri segnali simili è oggi alla base dell’immunoterapia antitumorale, per cui lo scorso anno James P. Allison e a Tasuku Honjo sono stati insigniti del premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina. La ricerca condotta da Amira Barkal, studente MD-PhD e Irving Weissman, direttore del Ludwig Center for Cancer Stem Cell Research è stata pubblicata su Nature.

Sfruttare il meccanismo

Normalmente i macrofagi – cellule del sistema immunitario – rilevano le cellule tumorali, le inglobano e le distruggono. Negli ultimi anni però i ricercatori hanno scoperto che le proteine sulla superficie cellulare possono “dire” ai macrofagi di non mangiarle e distruggerle. Meccanismo utilizzato dalle cellule normali per impedire al sistema immunitario di attaccarle, ma che è utilizzato anche da quelle tumorali per nascondersi dal sistema immunitario. I ricercatori hanno già dimostrato che le proteine PD-L1, CD47 e la subunità beta-2-microglobulina del principale complesso di classe 1 di istocompatibilità, sono utilizzate dalle cellule tumorali per proteggersi dalle cellule immunitarie. Gli anticorpi che bloccano il CD47 sono in fase di sperimentazione clinica. Mentre i trattamenti antitumorali mirati al recettore PD-L1 o PDL1 sono già utilizzati in clinica.

Non responder

“La nostra ricerca nasce dal fatto che non tutti i pazienti rispondono agli anticorpi anti-CD47 – ha riferito Weissman– per cui abbiamo provato a capire se potevano esserci segnali alternativi per queste persone non responder”. “Sappiamo che se i tumori crescono in presenza di macrofagi, devono emettere un segnale che impedisce a quelle cellule di attaccarle”, ha aggiunto Barkal. “Allora vuoi trovare quei segnali in modo da poterli interrompere e attivare il potenziale del sistema immunitario per combattere il tumore”.

Bloccare il segnale

La ricerca ha mostrato che molti tumori producono un’abbondanza di CD24 rispetto alle cellule normali e ai tessuti circostanti. In altri studi gli scienziati hanno dimostrato che le cellule dei macrofagi che si infiltrano nel tumore possono rilevare il segnale CD24 attraverso un recettore chiamato SIGLEC-10. Hanno anche dimostrato che se bloccassero l’interazione tra CD24 e SIGLEC-10, i macrofagi inizierebbero ad inglobare le cellule tumorali. “Quando abbiamo ripreso l’immagine dei macrofagi dopo aver trattato i tumori con il blocco del CD24, abbiamo visto che alcuni di loro erano pieni di cellule tumorali”, ha sottolineato Barkal.

Tumore mammario triplo negativo e ovarico

Il meccanismo ha funzionato anche con le cellule di tumore alla mammella umano, impiantate nei topi. Di particolare interesse è stata la scoperta che il carcinoma mammario triplo negativo e quello ovarico, entrambi molto difficili da trattare, sono stati fortemente colpiti dal blocco del segnale CD24. Inoltre sembra che il segnale CD24 spesso funzioni in modo complementare a quello CD47. Alcuni tumori, come quelli del sangue, sembrano essere altamente suscettibili al blocco della segnalazione CD47, ma non a quella di CD24, mentre per altri tumori, come il carcinoma ovarico, è vero il contrario.

Il che fa pensare che la maggior parte dei tumori sia suscettibile al blocco di uno di questi segnali e che i tumori possano essere ancora più vulnerabili quando viene bloccato più di un segnale “non mangiarmi”. “Probabilmente ci sono molti segnali simili più o meno importanti – ha concluso Barkal – e CD24 sembra essere uno dei principali”.