Nuove armi terapeutiche contro le porfirie

Il recente arrivo di un farmaco basato sul silenziamento genico apre buone prospettive per la forma intermittente acuta, una delle otto malattie geniche dovute a un difetto degli enzimi coinvolti nella via metabolica dell’eme. Dal numero 171 del magazine

porfirie

Da epilettico a schizofre­nico, nel corso degli anni che seguirono la morte di Vincent Van Gogh, furo­no tante le ipotesi sulla sua malattia. Probabilmente oggi molti psichiatri propenderebbero per il bipolarismo, avvalorando an­cora l’idea che il suo genio fosse do­vuto alla malattia. Ma c’è un’altra strada che due scienziati americani (Loretta Loftus e Wilfred Arnold) hanno provato a percorrere nel 1991, con un articolo pubblicato sul Bmj (Vincent Van Gogh’s illness: acute intermittent porphyria?), so­stenendo che il pittore olandese fos­se invece affetto da una rara malat­tia metabolica di origine genetica, la porfiria intermittente acuta, della famiglia delle porfirie.

Possi­bilità confermata anche da un altro lavoro pubblicato nel 2014 su Medi­cal Hypotheses da Rodrigo Correa, che utilizza come prove per la dia­gnosi, l’intensa corrispondenza tra Van Gogh e il fratello Théo e la loro storia familiare. Intorno al 1886, quando comparvero i primi sinto­mi (dolori addominali, debolezza spossatezza, febbre, confusione, al­lucinazioni ecc.), l’artista scriveva di rinunciare al cibo per comprare i colori, di fare uso di assenzio com’e­ra consuetudine nel diciannovesimo secolo, assumere farmaci e non ri­nunciare alle sigarette.

Le otto forme di porfirie

Oggi si sa che il digiuno prolungato e alcuni tipi di farmaci, così come alcol, fumo e ormoni, possono pro­vocare un attacco di porfiria acuta intermittente, malattia dovuta a un difetto degli enzimi coinvolti nella via biosintetica dell’eme. Componen­te quest’ultimo di alcune proteine fondamentali per l’organismo, come l’emoglobina del sangue e i citocromi, implicati nel metabolismo di farmaci, ormoni e sostanze tossiche. In realtà sotto il nome di porfirie si trovano ben otto malattie, mol­to eterogenee, ognuna dovuta a un difetto genico differente. General­mente sono classificate, in base alla sintomatologia, in acute e croniche, oppure in epatiche o eritropoieti­che, a seconda dell’organo di origi­ne delle sostanze, che nelle persone affette vengono prodotte in eccesso, sia rispettivamente fegato o midollo.

“Sono patologie ereditarie – spiega Maria Domenica Cappellini, docen­te di Medicina interna all’Universi­tà degli Studi di Milano e direttore dell’Unità di medicina generale e del Centro Malattie Rare presso la Fon­dazione Ca’ Granda Policlinico di Milano – collegate agli enzimi che trasformano i precursori dell’eme (le porfirine) nel prodotto finale. Que­ste proteine possono essere soggette a mutazioni genetiche, che portano a una riduzione delle loro funzionali­tà e a un conseguente rallentamento della via metabolica. Ne deriva un accumulo, in diversi organi, delle sostanze a monte del processo, che dovrebbero essere ulteriormente ela­borate ma che restano in circolo pro­vocando danni”.

Il colore viola

Quando a essere in eccesso sono l’acido aminolevulinico (Ala) e porfobilinogeno (Pbg), i precursori precoci dell’eme, questi si riversano nel sangue, si ammassano in altri tessuti e vengono escreti con le uri­ne e le feci. Tant’è che in seguito a un attacco, se esposte alla luce, le urine delle persone affette da por­firie acute (porfiria intermittente acuta, copro-porfiria ereditaria e porfiria variegata che in realtà sono forme miste e porfiria da carenza di Alad) appariranno viola – che è anche il colore che dà anche il nome alla patologia, che deriva dal greco πορφύρα, porpora – proprio per la presenza di Ala e Pbg. L’accumulo dei precursori, che può essere sca­tenato da diversi fattori, colpisce soprattutto il sistema nervoso con crisi occasionali caratterizzate da dolore addominale a cui si associano una serie di altri possibili disturbi gastrointestinali, come nausea, vo­mito e diarrea, o anche ipertensione, tachicardia e debolezza muscolare.

Gli episodi più gravi possono porta­re a complicanze neurologiche fino, raramente, a sintomi psichiatrici di breve durata. Se non si interviene immediatamente, il quadro clinico può diventare severo e a volte fatale. “A scatenare un attacco acuto posso­no essere alcuni farmaci o sostanze tossiche – afferma Cappellini – per­ché attivano la produzione di eme a livello epatico, per essere metabo­lizzati. C’è un elenco di medicinali ritenuti porfirinogenici che devono essere evitati, tra cui gli anestetici. Anche il digiuno può attivare la via metabolica dell’eme e dare avvio a una crisi”. Tornando a Van Gogh per esempio, fu sicuramente esposto a tre terpeni con proprietà porfiro­geniche durante la sua vita: la can­fora usata come ipnotico, il tujone componente dell’assenzio e un pi­nene contenuto nella trementina, solvente usato dai pittori.

Il sole nemico

Chi invece è affetto da porfiria di tipo cronico-cutaneo (porfiria cu­tanea tarda, porfiria epatoeritropo­ietica, porfiria eritropoietica conge­nita e protoporfiria eritropoietica), non può “vantare” personaggi fa­mosi come van Gogh tra le sue fila, ma, come ricorda Cappellini “nella tradizione e cultura popolare queste persone erano collegate ai vampi­ri, perché chi ne è affetto non può assolutamente stare esposto alla luce solare”. Anche solo una rapida uscita diurna – in assenza di nubi molto compatte – può causare irri­tazione della cute con formazione di bolle, eritema, edema e dolore. Questo perché i precursori delle porfirine (la protoporfirina-IX nel caso della protoporfiria eritropoie­tica), che si accumulano nel tessuto sottocutaneo, sono fotosensibili per cui se stimolate dalla luce solare o ultravioletta, assorbono energia tra­sformandola in energia tossica che brucia le cellule del derma dall’in­terno. “

Si verifica una reazione che le rende fluorescenti – continua la docente – che si può verificare anche osservando una provetta contenenti porfirine, esposta alla luce. Ci sono forme molto gravi, come il Morbo di Ghunter, che portano a mutilazione e perdita di frammenti cutanei e for­me meno severe che possono essere gestite con protezioni solari o con la salasso terapia, che permette la ri­mozione dell’accumulo di porfirine dal sangue. Spesso queste forme si manifestano già nei bambini, tant’è che viene riconosciuta talvolta come un’allergia al sole, perché se portati al mare piangono per il dolore scate­nato dal calore della sabbia o del sole e tendono a ripararsi”. I pazienti af­fetti da protoporfiria eritropoietica inoltre devono essere valutati anche dal punto di vista generale, perché potrebbero presentare complicanze a livello epatico. Le protoporfirine infatti sono sostanze lipofile, che tendono a depositarsi sia nel fegato sia nella colecisti, provocando epa­topatia da stasi e calcoli.

Una lunga attesa

Un problema comune a tutte le ma­lattie rare, non da meno le porfirie, è la diagnosi. Se il pittore olandese ha impiegato circa cento anni per avere (forse) una diagnosi, va un pochino meglio (ma non troppo) ai giorni nostri. La media infatti, pri­ma che si riconosca una delle otto porfirie, è di quindici anni, dopo un iter sempre piuttosto travagliato. Cappellini spiega che quasi sempre la prima tappa è il Pronto soccorso, per via dei forti dolori addominali comuni a molte delle forme di por­firia acuta. “Ma si tratta di sinto­mi molto comuni e le porfirie non sono la prima malattia che viene in mente” commenta. “Se, come spes­so accade, non viene riconosciuta, il paziente viene rinviato a casa, ma­gari con un semplice antidolorifico e la cosa può andare avanti per mesi o anni. Oppure possono finire sul tavolo operatorio inutilmente (e con somministrazione di anestesia che è un fattore scatenante) per­ché si pensa a un addome acuto o a un’appendicite”.

L’algoritmo diagnostico

Per questo Cappellini racconta che tra le varie iniziative che vorrebbero lanciare – e che verrà probabilmen­te concretizzata durante l’Interna­tional Congress on Porphyrins and Porphyrias 2019 che si terrà a Mi­lano dall’8 all’11 settembre – c’è un algoritmo diagnostico da tenere in Pronto soccorso per cominciare a fare una prima selezione. Idea dei ricercatori è raggiungere un con­senso tra gli esperti che partecipe­ranno al Congresso su come defini­re l’attacco acuto di porfiria, come e quando intervenire e anche come e quando trattare le forme croniche.

“Ora c’è ancora una certa disomo­geneità ed eterogeneità nel definire e gestire il quadro acuto – ammette Cappellini – un medico fa fatica ad inquadrarlo, per cui noi vorremmo fornire almeno una serie di criteri che possano essere utilizzati dai clinici che magari non hanno una grande esperienza, semplicemente perché non hanno mai visto questi casi. In passato i più esperti erano i biochimici che si erano occupati delle porfirie e porfirine in labora­torio, ma ora che iniziano a essere disponibili terapie, la competenza deve essere traslata dal laboratorio alla clinica, come sta avvenendo per molte malattie rare”.

Vecchie e nuove terapie per le porfirie

L’evento di settembre sarà anche un’occasione per fare il punto sulla ricerca e sulle novità terapeutiche, scarse fino a non molto tempo fa. Generalmente per tamponare l’at­tacco delle forme acute si fa ricor­so a un’infusione di soluzione glu­cosata, mentre nei casi più gravi si somministra arginato di ematina, che arresta la catena di produzio­ne delle porfirine. Non si tratta di terapie risolutive ma solo sintoma­tiche. Per le forme cutanee invece oltre al salasso, si può ricorrere solo all’uso di indumenti coprenti e pro­tettori a base di beta carotene. Di recente però, sempre per le forme cutanee, si è visto che il farmaco afamelanotide (in sperimentazione dal 2006) era in grado di stimolare la melanogenesi fungendo anch’es­so da protettore.

Il prodotto (nome commerciale Scenesse, sviluppato da Clinuvel) viene somministrato attraverso un inoculo sottocutaneo in corrispondenza della cresta ilia­ca, dalle due alle quattro volte l’an­no a seconda dei periodi di maggio­re esposizione solare. Si tratta di un potente antiossidante, che non cura la patologia ma modera le reazioni fototossiche, il forte dolore che i pazienti avvertono anche solo dopo 5-10 minuti d’esposizione al sole. Con questo approccio terapeutico il paziente tollera l’esposizione al sole, riuscendo a svolgere anche at­tività all’aria aperta, anche se i livel­li circolanti di protoporfirine resta­no elevati. Al momento il farmaco è rimborsato solo in parte in Italia ed è oggetto di una complessa vicenda (vedi articolo a seguire).

Malattie (non più) neglette

La ricerca però va avanti e finalmen­te oggi si può parlare anche di pos­sibili cure, grazie alle sofisticate tec­niche di biologia molecolare, come l’editing genetico e il Rnai (Rna in­terference) che permettono di mo­dificare il difetto genico alla base della malattia. Proprio di recente l’azienda farmaceutica Alnylam ha depositato presso l’Ema il dossier per l’autorizzazione al commercio di givosiran (sottoposto a valuta­zione accelerata da parte dell’Ente), per la porfiria intermittente acuta. Il farmaco si basa sulla tecnologia di silenziamento genico Rnai, che in­terferisce con la via che porta all’e­spressione dell’acido amminolevuli­nico sintasi 1 (Alas1), riducendone i livelli nel fegato. In questo modo i livelli degli intermedi neurotossici dell’eme, Ala e Pbg (i due marcato­ri della malattia), vengono riportati a livelli quasi normali.

Efficacia e sicurezza di givosiran sono stati te­stati nello studio di fase 3 Envision, da cui è emerso che il medicinale può ridurre, in media, del 74% il tasso annuale di attacchi di porfiria rispetto al placebo, con un profilo di sicurezza e tollerabilità globale accettabile. Conclude Maria Cap­pellini: “Sapendo qual è il difetto genetico da cui la persona è affetta, oggi si può pensare di ripristinare la funzione fisiologica del gene con le tecniche di biologia molecolare, come la terapia genica, Crispr-cas9 o l’Rnai appunto. Penso che nel corso dei prossimi anni potranno anche emergere nuove terapie basate su tecniche simili (come la biotech Moderna che starebbe lavorando a una tecnica basata sull’Rna messag­gero) e che questo sia l’inizio di una nuova era anche per queste malattie rare, piuttosto ignorate e trascurate fino a poco tempo fa”.

E adesso i pazienti esperti  si fanno sentire anche in Europa

Francesca Granata li chiama i cacciatori o gli intendito­ri di ombra, le persone che come lei non possono vivere al sole, che spesso si trova­no a saggiare l’intensità della luce e dell’ombra di una giornata, prima di decidere se sia il caso di uscire o meno, o se obbligati, prima di de­cidere come vestirsi. Perché anche con giornate estive di caldo intenso, quando si toccano i quaranta gradi, chi è affetto da protoporfiria eritro­poietica (Epp), è costretto a coprire ogni angolo di pelle. Anche se fa caldo.

“Se dovesse mai succedervi d’incontrare un paziente affetto da questa patologia in piena estate, lo riconoscereste tra mille perché po­trebbe presentarsi con ombrello, cappello, guanti, scarpe chiuse e ve­stiti lunghi” scrive Francesca su “La tigre di carta”, rivista trimestrale con la quale collabora oltre a Blister, la ri­vista del Policlinico del Milano. “Se ci mettessimo a camminare assieme a lui in città, ci ritroveremmo a seguire un percorso a ostacoli tra luce e om­bra, scegliendo soprattutto le ombre fitte generate da un muro, un monu­mento, un cornicione o un portica­to. Percorsi alternativi, creati unica­mente per avvertire il meno possibile quel dolore forte e inconsolabile (simile a un’ustione da fuoco), che una giornata assolata, riconosciuta dall’intero mondo come splendida, gli può causare, trasformandosi in un vero incubo”.

Malattie misteriose

Francesca il nome della sua malat­tia l’ha scoperto a 22 anni, durante una lezione di biochimica all’univer­sità, dove si era iscritta (a Biologia) un po’ per amore della materia, un po’ perché in fondo si sentiva diver­sa e voleva provare a capirne di più. I primi sintomi sono arrivati presto, racconta, già a due anni non tollerava l’esposizione al sole e si erano verifi­cate le prime ustioni, “ma al Pronto soccorso dicevano che volevo attirare l’attenzione e mi bruciavo con l’ac­qua calda” ricorda. “All’inizio aveva­no anche pensato a malattie psicolo­giche e psicosomatiche e la diagnosi è andata un po’ per tentativi, passando anche per l’omeopatia, perché quan­do non sai cos’hai le provi un po’ tutte.

Poi a una lezione parlarono di porfirie e pensai subito che poteva es­sere il mio problema, così ho iniziato l’iter diagnostico”. Fino ad approda­re al centro di malattie rare del Poli­clinico diretto da Maria Cappellini, dove Francesca Granata ha iniziato poi a lavorare come ricercatrice e dove tutt’ora svolge ricerca proprio sulle porfirie. “A me tutto sommato è andata bene – aggiunge – so di una signora in Svizzera che ha scoperto di avere la protoporfiria a 81 anni, poco prima di morire, mentre un’altra ra­gazza deve ringraziare la trasmissio­ne ‘Malattie misteriose”.

Pazienti esperti

Granata è anche uno dei pazienti esperti che fanno parte dell’associa­zione Ippn, International Porphyria patient network, che insieme all’As­sociazione italiana malati di porfiria “Domenico Tiso” Onlus, in questi anni ha lottato per ottenere il rim­borso del farmaco Scenesse in Italia. Oltre a Granata che è una biologa mo­lecolare ed esperta di porfiria, dell’as­sociazione Ippn fanno parte Rocco Falchetto, biochimico e presidente dell’associazione, Jasmin Barman-A­ksözen, biologa molecolare ed esperta di porfiria, Cornelia Dechant, cardio­loga, Eva Schupp, nutrizionista e Meh­met Aksözen, economista, ingegnere e data scientist. Tutti pazienti esperti. “L’associazione è attiva come rete in­formale dal 2013 e si è formalizzata nel 2018 concentrandosi sulla strada dell’advocacy e accesso al farmaco, in seguito ai problemi legate a Scenesse. Visto che siamo tutti esperti abbiamo provato a mettere insieme forze e te­stimonianze dei pazienti per cercare di essere ascoltati dall’Ema e da altre agenzie del farmaco nazionali”.

Il caso scenesse

L’afamelanotide, come riporta l’E­ma è un analogo strutturale dell’or­mone melanotropo (Msh) che sti­mola gli α-melanociti (α-MSH) e la sintesi della melanina, in grado di proteggere la pelle dall’effetto dei raggi ultravioletti. Può agire quin­di come agonista del recettore del­la melanocortina (MC1R), con un legame di durata maggiore rispetto a quello dell’α-Msh. Si ritiene che la molecola simuli l’attività farma­cologica della sostanza endogena, attivando la sintesi dell’eumelanina mediata dal recettore MC1R, con­tribuendo così alla fotoprotezione attraverso diversi meccanismi, tra cui: forte assorbimento a banda lar­ga della luce UV e visibile, dove l’eu­melanina agisce da filtro; attività antiossidante attraverso lo scaven­ging dei radicali liberi; inattivazio­ne dell’anione superossido e aumen­to della disponibilità di superossido dismutasi, per ridurre lo stress ossi­dativo; proprietà antinfiammatorie.

Nel 2014 l’Ema raccomandò l’ap­provazione dell’afamelanotide per i pazienti adulti con Epp, ma nel rap­porto finale riportò che il beneficio addizionale per questi pazienti era di soli 8 minuti al giorno, definen­dolo “small”. In base a questo parere alcuni enti regolatori europei hanno rifiutato il rimborso del farmaco, mentre in altri come in Italia è solo parziale. Al momento il farmaco – indicato per la prevenzione di fo­totossicità in pazienti adulti affetti da protoporfiria eritropoietica – si trova sotto Pass (post authorisation safety study) il quale sottopone il paziente e il medico curante a una raccolta di oltre 850 punti dati “dei quali oltre 670 sono sull’efficacia e non sulla sicurezza” commentano i pazienti di Ippn. I quali aggiungono che “questi dati non apporteranno molto di più rispetto a ciò che si sa già, poiché non sono stati formulati nuovi metodi di quantificazione”.

I dubbi dei pazienti

“La principale conclusione di Ema che ha reso scettica la maggior parte delle agenzie del farmaco europee – sostiene l’Ippn – riguarda il tempo di efficacia del farmaco stesso, cal­colata in modo fuorviante come di soli otto minuti al giorno mentre in realtà l’esperienza dei pazienti indi­ca un’efficacia che supera anche più ore d’esposizione alla luce al giorno. L’Agenzia europea inoltre, consiglia l’utilizzo di tre o quattro inoculi l’an­no. Ma un inoculo dura due mesi e non esistono indicazioni di tossicità del farmaco per porre una tale limi­tazione di dose, e la nostra condizio­ne non è da considerare una malattia esclusivamente stagionale”.

“Soprattut­to a certe latitudini anche l’inverno brucia e allo stesso modo alcune luci artificiali scatenano le reazioni foto­tossiche provocate non dai raggi Uv bensì dalla componente visibile della luce, particolarmente la componente blu. Ciò spiega anche perché ogni mi­sura di protezione Uv, come le creme solari, non abbia alcuna efficacia per i malati di Epp”. Quello che chiedono i pazienti esperti dell’Ippn, è in defini­tiva “una revisione dei dati analizzati consultando e coinvolgendo maggior­mente il paziente che può fornire il modello di valutazione corretto per calcolare le reali tempistiche di effica­cia sostenute da dati di letteratura”.

Alla ricerca di un marker

“Non vogliamo puntare il dito contro nessuno” ci tiene a precisare Granata, che spiega come in realtà il problema sia anche logistico dovuto a una man­canza di un marker in grado di mi­surare la fotosensibilità del paziente. A differenza di quanto avviene nelle porfirie acute dove invece i marca­tori Ala e Pgb possono dare un’idea dell’entità degli attacchi acuti. “Il problema è che la nostra malattia non si può misurare facilmente” spiega la ricercatrice. “Dal 2006 al 2014 è stato fatto un Quality for life test durante la fase di sperimentazione che ha per­messo di raccogliere dati qualitativi, soggettivi.

Il problema è che sembra che il farmaco abbia un beneficio ef­fettivo nella vita del paziente di otto minuti per giorno, ma non è realistico, perché a livello statistico hanno unito le ore di notte, quelle in cui stiamo in luoghi chiusi, come casa e laboratorio, e quelle in cui l’intensità della luce è ridotta. Oggi per esempio io sono sta­ta esposta una sola ora al sole, con il farmaco è tollerabile, senza ho un do­lore costante per tutto il giorno. Ma il calcolo sul beneficio dell’afamelano­tide andrebbe fatto solo sul tempo in cui sono stata effettivamente esposta non su tutto il giorno. La nostra asso­ciazione sta provando a spingere per sviluppare altri metodi, in modo da avere una relazione luce/beneficio”.

A macchia di leopardo

Oggi l’afamelanotide è disponibile in Italia in fascia C ad uso ospedalie­ro, come farmaco non rimborsato dal Servizio sanitario nazionale, ma di cui può farsi carico l’Azienda sanitaria o il singolo paziente o le Regioni che accet­tino o decretino di rimborsarlo, previa richiesta e secondo piano terapeutico da parte di un centro di riferimento ac­creditato. Di fatto al momento il medi­cinale è accessibile solo in alcune regio­ni, coprendo circa il 70% del territorio nazionale. L’Aifa fu uno dei primi enti regolatori in Europa ad autorizzarlo e inserirlo nell’elenco dei farmaci che rientrano nella legge 648/96. Suc­cessivamente però non fu mai trovato un accordo sul prezzo con l’azienda pro­duttrice Clinuvel e il farmaco fu inse­rito nell’attuale fascia C ospedaliera.

A livello nazionale, in passato come oggi è l’associazione Porfir.I.A. “Domenico Tiso” Onlus a continuare a chiedere la somministrazione di Scenesse in maniera univoca su tutto il territorio italiano. Mentre l’Ippn in questi anni si è fatta sentire più che altro a livello europeo, riuscendo anche a far varca­re, per la prima volta, la porta dell’A­genzia ai pazienti per parlare davanti a una commissione. “La situazione in Europa è variegata – conclude Granata – in Olanda e in Germania il farmaco è rimborsato a livello nazionale a tutti i pazienti, in Svizzera è rimborsato caso per caso dagli assicuratori malattie, in Italia è disponibile al 70%, in Austria in pochi casi individuali. L’ente ingle­se Nice ne aveva rigettato l’autoriz­zazione, ma un ricorso in cui l’Ippn ha giocato un ruolo fondamentale ha portato a una rivalutazione del caso, at­tualmente in corso”. Per saperne di più sulla vita dei pazienti con Epp, in occa­sione del Patient day, il prossimo 8 set­tembre, verrà proiettato il documenta­rio Overexposed di Andrea Minoglio (da cui è tratta l’immagine dell’articolo), paziente milanese.