Contaminazione di nitrosammine, alcuni passi da fare per le aziende

L'Ema ha diffuso una nota diretta alle aziende su alcuni step da fare per la valutazione dei medicinali in commercio e scovare possibili contaminazioni cancerogene

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“I titolari di autorizzazione all’immissione in commercio di tutti i medicinali per uso umano contenenti principi attivi farmacologicamente attivi (Api) prodotti per sintesi chimica devono collaborare con i produttori di Api e dei prodotti finiti al fine di valutare il rischio di presenza di nitrosammine nei loro medicinali e adottare adeguate misure di minimizzazione del rischio”. Lo ha scritto l’Ema in una nota diretta alle industrie a seguito dello scoppio del caso ranitidina e del ritiro di numerosi lotti di farmaci contenenti questo principio attivo. La pubblicazione sul sito istituzionale deldocumento precede di qualche giorno quella della richiesta di ulteriori test per riscontrare presenze di cancerogeni nei farmaci in commercio, tuttavia dà indicazioni precise nella valutazione degli esami da compiere.

Tutti da rivalutare, ma con delle priorità

Tutti i medicinali autorizzati con Api da sintesi chimica devono essere rivalutati. Compresi i farmaci generici e di automedicazione (Otc). Tuttavia, in considerazione dell’elevato numero di prodotti autorizzati, i titolari di Aic dovrebbero utilizzare un approccio basato sul rischio e dare una priorità alle loro valutazioni e ai test di conferma.

Le priorità

Per definire le priorità le aziende con Aic possono prendere in considerazione vari fattori. Tra questi la dose massima giornaliera assunta, la durata del trattamento, l’indicazione terapeutica e il numero di pazienti trattati. Ad esempio, i medicinali con una dose giornaliera più elevata e quelli per uso cronico potrebbero avere la priorità. Per l’analisi dei prodotti a rischio, i soggetti interessati possono anche utilizzare strumenti come Failure mode effects analysis (Fmea) e Failure mode, effects and criticality analysis (Fmeca) come indicato nella linea guida ICH Q9 sulla gestione del rischio inerente la qualità. Inoltre devono essere applicati i principi descritti nelle linee guida ICH M7 in relazione alla valutazione tossicologica, alla strategia di controllo e alle modifiche ai
processi di fabbricazione delle sostanze attive.

Gli step di analisi

I farmaci dovranno essere coinvolti in test sia in fase di studio della materia prima, nella fase intermedia e in quella di prodotto finito. Ci sono poi da valutare, per l’appunto, i livelli accettabili di nitrosammine. In ogni caso, i titolari di Aic devono informare le autorità competenti se viene riscontrata la presenza di una nitrosammina in un medicinale. Indipendentemente dalla quantità rilevata.

Le tempistiche

La valutazione del rischio per tutti i medicinali deve essere conclusa al più tardi entro 6 mesi dalla pubblicazione della presente notifica. I controlli devono iniziare non appena il rischio di presenza di nitrosammine viene identificato dall’attività di valutazione del rischio. Le prove di conferma di tutti i medicinali interessati e la presentazione delle necessarie modifiche alle autorizzazioni alla fabbricazione devono essere concluse al più tardi entro 3 anni dalla pubblicazione della notifica o con tempistiche più ravvicinate se altrimenti giustificato. Tutte le scadenze devono essere abbreviate e deve essere assicurata una comunicazione immediata alle autorità in caso di risultati che indichino un rischio immediato per la salute pubblica.

La modifica di domanda Aic e di fabbricazione

La domanda di variazione deve contenere informazioni sulle modifiche all’autorizzazione all’immissione in commercio. Parliamo del modulo 3 (3.2.S e 3.2.P), l’active substance master file (Asmf) o i certificati di conformità alla Farmacopea europea, necessarie per modificare il metodo di fabbricazione o di controllo del principio attivo e/o del prodotto finito.

Collaborazione internazionale

Le autorità regolatorie in Unione europea hanno collaborato con le agenzie di Stati Uniti, Canada, Giappone e Svizzera per limitare o eliminare le nitrosammine dai medicinali e per uniformare i requisiti.

Un seminario sul tema entro il 2019

All’interno del dialogo tra enti regolatori e aziende, sul tema nitrosammine, l’Ema ha previsto un seminario entro la fine del 2019. Qui le parti interessate, compresi i rappresentanti dell’industria farmaceutica, saranno in grado di condividere le loro conoscenze ed esperienze. Potranno partecipare anche le associazioni di categoria.