Fentanyl e i suoi fratelli, quando i farmaci hanno un lato oscuro

I recenti casi di cronaca ripropongono l'eterno tema dell'uso improprio di molecole che pure hanno una consolidata effi€cacia clinica. Da quando il farmaco fu sintetizzato nel 1960 ha avuto un grande successo in terapia ma parallelamente se n'è diffuso l'impiego illecito. *Dal numero 172 del magazine

Agenzia europea dei medicinali

Negli ultimi tempi è diventato tristemente celebre per aver ucciso personaggi noti come Prince nel 2016 e lo chef italiano Andrea Zamperoni più di recente. Ma si contano altre migliaia di decessi “meno famosi” a causa del fentanyl (un oppioide sintetico usato in clinica come analgesico e anestetico, circa 100 volte più potente della morfina) solo negli Usa e nel Canada, come riportano le autorità. A destare preoccupazione è anche la crescente diffusione di nuove molecole, derivate dal fentanyl e sviluppate dai “drug designer” sparsi per il mondo, che negli ultimi anni stanno sbarcando anche in Europa. Qui – ad eccezione dell’Estonia – il fenomeno sembra essere limitato, ma i numeri sono in crescita. E in Italia, anche se le morti accertate ‚finora sarebbero due, potrebbe esserci una sottostima.

Fentanyl, l’analgesico perfetto

Chissà come l’avrebbe presa Paul Janssen, uno dei più prolifici inventori di farmaci di tutti i tempi (scoprì molecole utili in psicofarmacologia, neurofarmacologia, gastroenterologia, cardiologia, parassitologia, virologia, immunologia, anestesia e analgesia), cui si devono importanti medicinali tuttora usati in clinica. Janssen conobbe la petidina o meperidina – una nuova molecola introdotta in clinica nel 1939 – mentre studiava medicina si incuriosì perché derivata della piperidina, sostanza dalla chimica abbastanza semplice. La meperidina era usata come agente antispastico/ antidiarroico simile all’atropina, ma in clinica, si scoprì, aveva anche un eetto analgesico simile alla morfina. Janssen, che era alla ricerca di un nuovo analgesico potente, efficace e dall’azione rapida, provò dunque a separare le due proprietà e ci riuscì.

Nel 1960 sintetizzò il fentanyl, un potente oppioide, agonista puro dei recettori, oggi impiegato nella terapia del dolore e in anestesia intraoperatoria, e in seguito la loperamide, un antidiarroico tutt’ora molto usato. Poiché i recettori μ si trovano nel cervello, nel midollo spinale e nei muscoli lisci, l’agonista, oltre che sul sistema nervoso centrale, agisce sui centri del respiro deprimendoli, sul riflesso della tosse sedandola, e sulle pupille restringendole. Inoltre aumenta, come tutti gli oppioidi, l’azione del tono muscolare e diminuisce la contrazione della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale provocando costipazione.

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Il caso “Heroisch”

Daltra parte quello del fentanyl non è certo lunico caso di farmaco concepito per uno scopo e utilizzato a fini quantomeno distorti e disdicevoli. Proprio per la proprietà degli oppioidi di sedare la tosse, nel 1897 Felix Hoffmann, un chimico che lavorava per Bayer, risintetizzò l’eroina (ci arrivò già nel 1874 C. R. Alder Wright, un chimico inglese che lavorava alla St. Mary’s Hospital Medical School di Londra, ma la molecola non suscitò interesse quando sperimentata su modelli animali) acetilando la morfina. Hoffmann in realtà aveva avuto il compito dal suo supervisore Heinrich Dreser, con l’obiettivo di produrre la codeina – una componente del papavero da oppio, farmacologicamente simile alla morfina, ma meno potente e con meno possibilità di dare dipendenza – per curare tosse, tubercolosi e patologie respiratorie.

Invece, l’esperimento produsse una forma acetilata di morfina una volta e mezzo o due più potente della morfina stessa. Alla fine dell’800 la compagnia farmaceutica tedesca Bayer commercializzò la diacetilmorfina come farmaco da banco con il nome commerciale Heroin (dal tedesco “heroisch”, “eroico”, per come la sostanza faceva sentire chi lassumeva) indicandola come soppressore della tosse e sostituto della morfina in quanto non creava dipendenza. Ma, come la storia insegna, purtroppo, i ricercatori si sbagliarono e già nel 1910-14 iniziarono a rendersi conto della pericolosità e della capacità di Heroin creare dipendenza, finché nel 1924 negli Usa la vendita fu proibita e l’eroina divenne una delle droghe più tristemente note.

La lista è lunga

“Di esempi come questi, di prodotti sintetizzati come farmaci dalle aziende farmaceutiche e poi banditi per gli effetti collaterali o perché usati per altri fini, ce ne sono tanti – afferma Guido Mannaioni, direttore della Struttura ospedaliera di tossicologia medica e Centro antiveleni presso l’Azienda ospedaliero universitaria Careggi a Firenze e membro della Società italiana di tossicologia (Sitox) – basti pensare che l’eroina adesso è ancora prodotta in Svizzera e in altri Paesi può anche essere prescritta in determinate situazioni cliniche. Un altro esempio sono le anfetamine, vi fu un boom di formulazioni negli anni 50-60, oggi sono usate molto meno, ma in clinica si trovano ancora contro l’obesità e la narcolessia, sempre sotto prescrizione medica visto l’alto potenziale di abuso.

Ancora il flunitrazepam (Roipnol), una benzodiazepina con un evidente potere ipnotico prodotto dalla Hoffmann-La Roche negli anni 70 e poi ritirata dal commercio sempre per l’alta capacità di abuso. Così come i derivati dei barbiturici (il primo fu sintetizzato da Hermann Emil Fischer e Joseph von Mering e commercializzato dalla Bayer nel 1903 con il nome di Veronal n.d.r), usati negli anni 50-60 e diventati famosi in seguito alla morte di Marylin Monroe. La Mdma, o ecstasy, sintetizzata dalla casa farmaceutica Merck KGaa allinizio del ‘900 e mai stata commercializzata finché non fu ripresa negli anni 70 come potente entactogeno usato durante le sedute psicoanalitiche, per far sì che i pazienti avessero una capacità maggiore di comunicare con il terapeuta.

La ketamina

La ketamina (sintetizzata nel 1962 da Calvin L. Stevens, professore di chimica alla Wayne State University e consulente dell’azienda farmaceutica Parke-Davis n.d.r.) nata come anestetico dissociativo, usata per molto tempo in anestesia poi relegata al solo uso in ambito veterinario, pediatrico e traumatologico, oggi si trova anche nel mercato nero e se ne sta riscoprendo l’utilizzo contro alcune forme di depressione. Per finire con il fentanyl che si può ritrovare come adulterante nella droga da strada”.

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Il dark side

Mannaioni però ci tiene a tracciare una linea di confine e fare un distinguo molto importante, perché molte di queste molecole, come il fentanyl appunto, hanno un impiego terapeutico e per alcuni pazienti possono essere molto importanti. Parallelamente poi, esiste un mercato illegale, diventato del tutto incontrollabile e pericoloso con l’esplosione del web e della facilità di scambi. “È come dare una pistola carica a un bambino” dice il tossicologo toscano per rendere l’idea di cosa significhi trovarsi tra le mani farmaci tanto potenti, senza sapere come usarli. “Un conto è assumerli sotto controllo di un professionista – continua – un altro è il mercato nero. C’è questa dicotomia per cui, come diciamo noi farmacologici, ‘ogni farmaco è un veleno e ogni veleno è un farmaco e la differenza la fa la dose. Tutti i medicinali hanno un lato negativo intrinseco in sé, ma sono indispensabili”.

L’analgesico più usato

Il fentanyl è un oppioide molto impiegato in diverse situazioni cliniche. Per via endovena è usato per l’analgesia intraoperatoria, scelto per gli effetti cardiovascolari minimi, breve durata e una serie di altri vantaggi. Mentre nelle forme ad azione più rapida e che si mantengono nel tempo (come gli spray o i lecca-lecca terapeutici e i cerotti) è usato per la gestione del dolore acuto e grave, come quello oncologico terminale e post-operatorio. È da 50 a 100 volte più efficace della morfina per alleviare le sofferenze e ha una rapida insorgenza d’azione. Mannaioni spiega che di solito il fentanyl è usato nelle cure palliative e dai medici della terapia del dolore. Essendo molto potente ha diverse controindicazioni e bisogna saperlo maneggiare.

“Non si tratta di un farmaco di prima scelta – sottolinea – ma si utilizza in seconda linea nel momento in cui il paziente assume già morfina o altri oppioidi forti, in modo tale che non si vada incontro al rischio di arresto respiratorio. Il fentanyl infatti data la sua potenza può causare depressione respiratoria se il paziente non è tollerante a livello dei neuroni midollari che controllano il respiro. I medici che lo prescrivono lo sanno bene, mentre chi utilizza il fentanyl reperito dalla ‘piazza o via dark web, potrebbe non saperlo o trovarlo miscelato ad altre droghe come l‚eroina, andando magari incontro a overdose letale”.

Più facile reperire oppioidi

Oggi in Italia grazie alla legge 38/2010 è più facile reperire oppioidi per la gestione del dolore grave e cronico anche in farmacia, nonostante il nostro resti ancora uno dei Paesi con il più basso utilizzo di “painkillers”. Anzi, secondo molti clinici sono usati ancora troppo poco. “Prima della legge – afferma Mannaioni – era difficile fare una prescrizione da oppioidi, anche nelle terapie palliative. Questo faceva sì che il fine vita fosse accompagnato da estrema sofferenza”. Inoltre molte delle formulazioni di oppioidi oggi disponibili sono abuso-deterrenti, cioè progettate in modo tale da non poter essere assunte a scopo ricreazionale.

Alcuni prodotti per esempio, contengono un oppioide e il suo antagonista (il naloxone) in modo tale che se assunti per via orale, come prevede l’uso terapeutico, il farmaco ha effetto analgesico. Se invece è frantumato per essere iniettato in vena, il naloxone blocca i recettori a livello del sistema nervoso centrale e non si ottiene la sensazione di piacere ricercata.

Altri meccanismi di “misuso” o diversione riguardano anche il fentanyl cerotto, per esempio, che invece di essere applicato sulla pelle, può essere posizionato sotto la lingua o si cerca di estrarne il principio attivo per poi iniettarlo in vena. “Per questo le aziende si sono attrezzate e hanno reso l’estrazione dal cerotto molto complessa, se non impossibile” precisa Mannaioni. “Un altro problema però è la dose: invece di un cerotto se ne applicano molti di più, magari comprandoli in diverse farmacie con una ricetta falsa”.

La crisi americana

Diverso è il caso degli Stati Uniti, dove per anni i medici prescrivevano farmaci oppioidi con più facilità, causando così una vera e propria emergenza sanitaria. Secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, dal 1999 al 2017 il consumo eccessivo di oppioidi ha causato il decesso di quasi 400 mila persone per overdose.

Solo nel 2016 si registra un picco di quasi 60 mila morti, quattro volte quelle del 2000. Una delle ragioni principali di questa epidemia è appunto la dipendenza da farmaci a base di oppiacei, come fentanile, ossicodone e idrocodone. Esemplare in questo senso è la recente condanna inflitta alla multinazionale statunitense Johnson & Johnson, ritenuta colpevole, secondo un giudice dell’Oklahoma, di aver alimentato la crisi da farmaci antidolorifici oppioidi con le sue pratiche di marketing e costretta per questo a pagare una multa da 572 milioni di dollari per coprire le conseguenti spese sanitarie, come programmi di trattamento e prevenzione della dipendenza.

Una campagna di disinformazione

L’accusa è anche quella di aver svolto una campagna di disinformazione nei confronti dei medici meno consapevoli dei rischi dei medicinali. Ma di azioni legali come queste, promosse da Stati, contee e comuni, negli anni se ne sono accumulate oltre duemila negli Usa, contro diverse case farmaceutiche (Purdue pharma di recente ha dichiarato fallimento proprio per questo motivo) . “Certo – fa notare Mannaioni – se in uno Stato piccolo come l’Oklahoma che ha 4 milioni di abitanti, si contano milioni di prescrizioni da oppioidi c’è qualcosa che non torna. Per questo è importante monitorare costantemente l’uso dei farmaci. Noi in Italia lo facciamo con l’Osservatorio nazionale sull’impiego dei medicinali (Osmed) dell‚Aifa, che ci dice come cambia la prescrizione legale di medicinali. Sebbene il consumo di oppioidi sia aumentato siamo ancora molto lontani dall’uso che se ne fa negli Usa o in altri paesi europei”.

I drug designer

Secondo i dati dell’Osservatorio europeo delle droghe e delle tossicodipendenze (Emcdda) riportati nella Relazione europea sulla droga 2019, l’attuale epidemia di oppiacei in corso negli Usa e nel Canada sarebbe dovuta all’uso di oppiacei sintetici e in particolare di derivati del fentanyl. Oltre a quello usato in clinica infatti, ci sono una serie di molecole simili che come la maggior parte delle nuove sostanze psicoattive si sviluppano per lo più in laboratori clandestini situati in Cina. 

Su i cosiddetti “drug designer” creano nuovi fentanili, difficilmente identificabili e rintracciabili. La loro produzione è infatti relativamente semplice, inoltre, trattandosi di nuove molecole non sono controllate dalle convenzioni delle Nazioni Unite sul controllo della droga. Questo infatti fa sì che in alcuni Paesi possano essere fabbricati e commercializzati in relativa libertà. Situazione sfruttata da imprenditori e gruppi criminali che utilizzano appunto società con sede in Cina per la fabbricazione.

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Spedizioni postali

In Europa e in Italia i derivati del fentanyl arrivano con servizi di corriere e posta espressa. I sistemi di contrasto al crimine farmaceutico prevedono il coordinamento tra forze di polizia (Guardia di Finanza, Polizia postale, Nas Carabinieri etc.) e sono attivi accordi internazionali che coinvolgono anche trasportatori e spedizionieri privati per intercettare i pacchi sospetti e ispezionarli con sofisticati strumenti, senza alterarne il contenuto né aprirli. Alcune molecole, come il carfentanil, essendo estremamente potenti possono essere trasportate in quantitativi molto piccoli, difficili da individuare ma trasformabili in molte migliaia di dosi.

I fentanili si acquistano per lo più sul dark web, magari pagando con cripto valute, o vengono usati per potenziare altre droghe – come lo speedball composto da un oppioide in associazione con unamfetamina, combinazione molto usata secondo uno studio pilota che ha analizzato i residui di stupefacenti estratti da siringhe usate raccolte in luoghi di scambio di aghi in cinque città europee – o tagliarle, come con l’eroina. Con la conseguenza che il consumatore a volte non sa nemmeno di assumerlo. Tra i casi di overdose segnalati all’Emcdda per esempio, figurano persone che pensavano di avere acquistato eroina, altre sostanze illecite o antidolorifici.

I fentanili in Europa

Dal 2012 un totale di 28 nuovi derivati derivati del fentanyl sono stati identificati sul mercato europeo della droga secondo il documento “Fentanyls and synthetic cannabinoids: driving greater complexity into the drug situation” un aggiornamento del 2018 dellEmcdda. Durante questo periodo, c’è stato anche un importante incremento di sequestri di molecole, in polvere, compresse e liquidi. Nel 2017 circa 1300 sequestri di nuovi oppiacei sono stati segnalati dalle autorità di contrasto al sistema di allerta precoce dell’Ue, la maggior parte (70%) ha riguardato derivati del fentanyl.

Particolare allarme hanno destato in Europa i sequestri di carfentanil: nel 2017 sono stati oltre 300, per un quantitativo di circa 4 chilogrammi di polvere e 250 ml di liquidi. La polvere era in parte venduta come eroina o in miscela con eroina. Inoltre negli ultimi anni in alcune parti d’Europa si sono diuse anche le formulazioni di spray nasali illecite: nel 2016 formulazioni di questo tipo, senza etichetta, contenenti acriloilfentanyl (coinvolta in 47 decessi in Europa nel 2016), offerti in vendita online, sono stati rilevati in Svezia. Pur svolgendo per il momento un ruolo minore nel mercato europeo delle droghe (con l€’eccezione dell’€Estonia dove il 3-metilfentanyl e il fentanyl hanno causato un’epidemia di avvelenamenti fatali sul finire del primo decennio del 2000), sono sostanze che comportano una seria minaccia per la salute pubblica e individuale.

La situazione in Italia

In Italia per ora i sequestri sono pochissimi e le morti accertate da fentanyl sarebbero due, come conferma anche Roberta Pacici, direttore del Centro nazionale dipendenze e dopping dell€Istituto superiore di sanità (Iss): “Una dovuta al fentanyl in cerotto: ne erano stati applicati talmente tanti da andare in overdose, l€altra al carfentanil. Il problema esiste per entrambe le situazioni, sia per chi ha accesso al farmaco illegale, sia per chi usa derivati sintetici clandestini”. Potrebbe però esserci anche una sottostima dei casi, come conferma la stessa ricercatrice dell’€Iss, perché rintracciare queste molecole in caso di overdose è complesso. Non bastano i comuni metodi usati per le altre sostanze oppiacee, ma servono standard di confronto.

“Nei soggetti che hanno un€intossicazione – continua Pacici – si agisce sui sintomi, ma poi la diagnosi per capire cosa l’€ha provocata in questi casi necessita di analisi approfondite e dettagliate sulla molecola. E non sempre i laboratori hanno gli strumenti necessari. Proprio perché abbiamo capito che una delle difficoltà ad intercettare il fenomeno è la carenza di strumenti diagnostici, nell’€ambito del sistema di allerta precoce denominato Snap, abbiamo distribuito ai laboratori che si occupano di diagnosi farmaco-tossicologiche, oltre venti standard di derivati del fentanyl”.

Il problema però è che i derivati sono molti di più e ne vengono creati continuamente di nuovi. Alcuni laboratori poi non hanno strumentazioni abbastanza sofisticate che consentano di fare analisi così complesse. Inoltre spesso si tratta di overdose miste, come spiega Mannaioni: “Se l’esame urinario di screening è positivo agli oppioidi eroina e morfina, l’overdose verrà catalogata come tale, quando invece magari era dovuta anche al fentanyl. Le indagini sono più complesse, ma abbiamo i protocolli per eluderle” rassicura il tossicologo.

Arginare l’ondata

Sta di fatto che per il cosiddetto paziente zero, un 39enne di Milano, c’è voluto oltre un anno e mezzo per capire quale fosse l’agente responsabile dell’intossicazione. Sembrava un overdose da eroina, ma non ve n’era traccia nel corpo. Così alla fine si è scoperto che si trattava di un derivato del fentanyl. “È servito così tanto tempo perché bisogna cercare esattamente la molecola che si ritiene responsabile” conclude Mannaioni. L’esperto rassicura, tuttavia, che qualora arrivasse l’ondata del fentanyl nelle piazze italiane, di per sé un grande problema, sono già in atto sistemi organizzativi per arginarla.

Meglio così, perché lo stesso Emcdda sottolinea come al momento resti limitata in Europa la capacità di individuare e riferire in merito alla disponibilità, all’uso e alle conseguenze degli oppiacei sintetici. Per questo secondo l’ente il miglioramento della sensibilità delle risorse informative in questo settore deve essere considerato prioritario, perché in mancanza di dati tossicologici e medico-legali di buona qualità, vi è il rischio che nuove sostanze psicoattive potenti, come i derivati del fentanyl, non siano riconosciute. “Più in generale – si legge ancora nel documento – poiché le droghe sintetiche di tutti i tipi probabilmente continueranno a crescere in termini di importanza, saranno necessari maggiori investimenti nelle fonti di dati tossicologici e medico-legali”.