L’immunoterapia cambia tutto, e Big Pharma deve ripensare alla sua R&D

Intervista al premio Nobel per la medicina 2018 James Allison durante l’evento milanese “The Healthcare to come”. Dal numero 173 del magazine

Big Pharma deve ripensare alla sua R&D

Il senso dell’ironia non gli manca di certo. Un esempio? Vincere un premio Nobel per la medicina (nel 2018 col collega giapponese Tasuku Honjo) per i suoi studi sui checkpoint immunitari e suonare l’armonica in una band blues chiamata, per l’appunto, “Checkpoints”. L’aneddoto è solo indicativo di come la vita di James P. Allison sia stata segnata dalle ricerche nel campo del sistema immunitario. Con il suo team all’Università di Berkeley in California, negli anni ’90, ha individuato il ruolo rivestito dalla proteina CTLA-4 nel bloccare la risposta immunitaria dei linfociti T contro autoantigeni e ha poi sviluppato un anticorpo anti-CTLA-4 che determina l’attivazione delle cellule T, in grado di fornire una adeguata risposta antitumorale.

Allison è stato ospite d’onore all’evento “The Healthcare to come” organizzato a Milano dalla Fondazione Umberto Veronesi e dalla Fondazione Silvio Tronchetti Provera, con la media partnership di AboutPharma. Che l’ha intervistato.

Professore, durante la sua lecture, lei ha enfatizzato il concetto secondo cui la combinazione dei farmaci immunoterapici che agiscono in diversi punti spesso non ha una funzione additiva o sinergica, ma può determinare risposte inaspettate. Questo è sicuramente affascinante ma anche potenzialmente rischioso. Come è possibile analizzare al meglio questo tipo di risposte massimizzando l’efficacia e minimizzando i rischi per il paziente?

L’elemento decisivo è di inserire nel processo di ricerca clinica quella che viene definita reverse translation, ovvero la possibilità durante uno studio clinico di andare ad analizzare il profilo molecolare e cellulare del paziente trattato per capire come sta agendo esattamente il farmaco in studio, soprattutto quando utilizzato in combinazione, per comprenderne appieno i potenziali effetti. Se trattiamo un paziente e non riusciamo a prelevare campioni di tessuto da analizzare facciamo un grave errore perché abbiamo sempre da imparare dall’uso di queste terapie innovative e possiamo avere fenomeni di tossicità o altri effetti inaspettati proprio per l’interazione tra due composti differenti che l’approccio di reverse translation ci consente di studiare.

Quindi le stesse aziende farmaceutiche devono rivedere il proprio modo di fare ricerca?

Non c’è dubbio che debbano ripensare il loro approccio perché le fasi I, II e III sono dal punto di vista dell’immunoterapia assolutamente obsolete e non molto utili. Il farmaco PD-1 della Merck (MSD in Italia n.d.r.) è stato approvato sulla base di risultati ottenuti durante un trial di fase I e non è mai entrato in una fase II o in una fase III. Questo perché normalmente nella fase I si guarda non tanto all’efficacia quanto alla sicurezza e durante questa fase si aumenta la dose fino ad arrivare a una dose massima tollerata. In realtà nell’immunoterapia non c’è una dose massima tollerata. Questo concetto è totalmente irrilevante. Se nell’immunoterapia non vedi una risposta in venti pazienti, probabilmente non funzionerà comunque e quindi la fase I diventa già una fase I-II avanzata. Si sta assistendo a un cambio significativo nello sviluppo della ricerca e di questo le aziende devono tenerne conto.

La strada da lei indicata può portare a un approccio simile e quindi trasversale anche in altri tipi di tumore?

Non c’è dubbio che diversi tipi di tumore (vescica, prostata etc.) potranno beneficiare della terapia ma soprattutto si assisterà a un utilizzo in fasi più precoci, dalla forma metastatica a forme localizzate, come sta succedendo per il melanoma.

La robustezza dei dati ha fugato molti dubbi inizialmente diffusi tra i suoi stessi colleghi, giusto?

Ciò che ho scoperto analizzando i dati era qualcosa di assolutamente incontrovertibile. Quando ho cercato di accelerare il passaggio dalla sperimentazione animale a quella umana alcuni mi dicevano ‘questi sono topi, non persone’ e io rispondevo ‘proviamo’ e loro ‘oh no, questo approccio non funzionerà sulle persone, è folle’. Bisogna tuttavia guardare ai dati e soprattutto tenersi lontani da quelli che definisco bias emozionali e pregiudizi. Io sono uno scienziato e per me i dati sono la realtà. Se la gente non li accetta, hanno problemi loro, non i dati.

Le stesse aziende, tra l’altro, hanno mostrato inizialmente un grande scetticismo nei confronti di tecniche come quella da lei proposta…

Non c’è dubbio. Quando ho mostrato i miei dati, a fianco di ricercatori molto scettici, ce ne erano di entusiasti e ho cominciato a contattare le società più importanti. Lì ho trovato interesse, ma poi il management ha deciso che il tutto fosse troppo rischioso. Spesso per loro è più facile uccidere un progetto che portarlo avanti e le big company non se la sentono di prendere rischi e in questo caso i costi di sviluppo erano sicuramente molto elevati. Dopo questo insuccesso iniziale, ho cominciato a contattare company sempre più piccole, fino a che ho trovato in Medarex l’interlocutore giusto. Avevano la tecnologia per inserire un anticorpo umano nel topo e questo ha consentito di ridurre drasticamente i costi di sviluppo dell’anticorpo umano. A quel punto i costi di sviluppo erano diventati sostenibili ed eravamo pronti a partire.

Improvvisamente i “big guys” hanno visto l’opportunità e allora tutto è potuto procedere in modo rapido. Ma per mettere le cose in prospettiva, la mia prima elaborazione concettuale è stata nel 1994 e il primo lavoro fondamentale è stato pubblicato nel 1996. C’è voluto fino al 2011 per tradurre questo in un successo clinico, quindi sono passati quindici anni. A posteriori, posso dire di essere stato fortunato ad aver trovato un paio di persone nella società giusta che hanno creduto nel progetto.