Tumori, primi dati sulle cellule T ingegnerizzate con Crispr-Cas9

La tecnica di editing genetico è stata usata dai ricercatori dell’University of Pennsylvania per modificare i linfociti T e potenziarli contro i tumori (mieloma multiplo e sarcoma finora) in maniera simile (ma differente) alle terapie Car-T. I primi dati di sicurezza su tre pazienti sono promettenti

cellule T ingegnerizzate con Crispr-Cas9

C’è una nuova strategia simile alla ormai nota terapia Car-T, che si appresta ad arrivare in clinica. Protagoniste sono ancora una volta le cellule T del sistema immunitario, questa volta ingegnerizzate con la tecnica di editing genetico Crispr-cas9. Anche in questo caso i linfociti T del paziente vengono prelevati, modificati in laboratorio e in seguito reinfusi nel paziente. I dati del primo studio clinico statunitense mostrano che la procedura è sicura e ben tollerata, ma ancora non si ha certezza dell’efficacia. I ricercatori del Abramson Cancer Center dell’University of Pennsylvania – in collaborazione con il Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI) e Tmunity Therapeutics – hanno finora infuso tre partecipanti allo studio, due con mieloma multiplo e uno con sarcoma. Hanno osservato che le cellule T modificate si espandono e si legano al bersaglio tumorale senza gravi effetti collaterali correlati all’approccio in esame.

Tre domande

“Le domande a cui dovrà rispondere questo studio sono tre” ha affermato Edward A. Stadtmauer, principal investigator dello studio e capo sezione delle Neoplasie ematologiche presso la University of Pennsylvania. “Possiamo modificare le cellule T in questo modo? Le cellule T risultanti sono funzionali? Queste cellule possono essere infuse in un paziente con sicurezza? Questi primi dati suggeriscono che la risposta a tutte e tre le domande potrebbe esseri sì” ha aggiunto Stadtmauer che il prossimo sette dicembre presenterà i risultati alla 61a riunione ed esposizione annuale dell’American Society of Hematology a Orlando (abstract #49).

Simili ma diversi

L’approccio è strettamente correlato alla terapia con le cellule Car-T, ma vi sono alcune differenze fondamentali. I ricercatori infatti, al momento dell’ingegnerizzazione, invece di armare le cellule T con un recettore chimerico come il CD19, rimuovono tre geni attraverso la tecnica di editing Crispr-Cas9. Le prime due modifiche servono per eliminare i recettori naturali della cellula T e assicurarsi che si leghi alla parte corretta delle cellule tumorali. La terza modifica invece rimuove PD-1, un checkpoint naturale che a volte impedisce ai linfociti T di svolgere il loro lavoro contro i tumori. Infine, tramite un lentivirus viene inserito un recettore delle cellule T (T cell receptor, TCR) con un’affinità potenziata, per fare in modo che le cellule modificate colpiscano un antigene chiamato NY-ESO-1.

Nessun evento avverso

Le cellule T modificate con Crispr non sono attive da sole come le cellule Car-T, ma richiedono la presenza di un antigene noto come HLA-A201, che è espresso solo in un sottogruppo di pazienti. Ciò significa che i pazienti dovevano essere sottoposti a screening in anticipo per assicurarsi che fossero responsivi alla terapia. Tutti e tre i soggetti hanno ricevuto le cellule ingegnerizzate in un’unica infusione dopo un breve ciclo di chemioterapia. L’analisi dei campioni di sangue ha rivelato che in tutti e tre i partecipanti le cellule T modificate con Crispr si sono espanse e sono sopravvissute. Sebbene nessuno abbia ancora risposto alla terapia, non vi sono stati eventi avversi gravi correlati al trattamento.

Ottimismo

Ora resta da determinare il prodotto ottimale e più attivo, come hanno riferito i ricercatori che stanno continuando ad analizzare i campioni dei pazienti. Gli stessi hanno affermato di aver bisogno di un follow-up clinico più lungo per studiare in modo più definitivo questo nuovo approccio. Mentre lo studio di fase 1 sulla sicurezza continua e l’analisi genetica è in corso, i ricercatori hanno affermato che la fattibilità e la sicurezza dimostrata fino ad ora forniscono indicazioni che l’approccio potrebbe essere applicabile in diverse aree della ricerca sulla terapia genica.

Esperienza

“Il nostro uso dell’editing Crispr è orientato al miglioramento dell’efficacia delle terapie geniche, non alla modifica del Dna di un paziente”, ha affermato Carl June, professore della cattedra “Richard W. Vague” di immunoterapia e direttore del Center for Cellular Immunotherapies presso il Abramson Cancer Center. “Siamo riusciti a trasformare questo studio in realtà grazie alla nostra esperienza di pionieri dei primi studi sulle terapie con cellule T modificate e terapie geniche, nonché alla forza dell’infrastruttura di ricerca della University of Pennsylvania”.

Un percorso lungo due anni

Nonostante l’esperienza però il team è dovuto passare attraverso una lunga serie di passaggi di approvazione normativa, istituzionali e federali. Tra cui l’approvazione del Comitato consultivo per la ricerca sul DNA ricombinante del National Institutes of Health, incaricato di fornire consulenza su questioni etiche e di sicurezza associate alle biotecnologie emergenti. Successivamente, i piani per il processo sono stati esaminati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, dal comitato di revisione istituzionale e dal comitato istituzionale sulla biosicurezza della University of Pennsylvania. L’intero processo ha richiesto più di due anni.