Tumore mammario, anche gli uomini possono ammalarsi

Di recente la Fda ha stilato linee guida per gli sponsor, chiedendo di inserire nei trial clinici anche le neoplasie della mammella maschili, fino a poco tempo fa non considerate. Al momento vengono adattate le terapie sviluppate per le donne, senza dati certi di efficacia. Ma non c’è solo il cancro. Dal numero 173 del magazine

medicina personalizzata

E se il “sesso debole” non fossero solo e sempre le donne? Spesso quando si parla di “medicina di genere” la maggior parte delle persone pensa a differenze biologiche e socioculturali tra i generi, che negli anni sono state trascurate in ambito sanitario a discapito della salute femminile. Benché sia vero che la quasi totalità del lavoro fatto negli ultimi decenni è stato orientato a garantire l’appropriatezza diagnostico-terapeutica per le donne, è anche vero che ci sono casi in cui a essere dimenticati sono gli uomini.

Un esempio è il tumore della mammella, che può insorgere anche nei maschi. Si tratta ovviamente di un tumore molto raro, ma che negli ultimi anni ha attirato l’attenzione di enti regolatori e clinici, perché mancano trial condotti su uomini con questa patologia. Tanto che di recente la Food and drug administration ha stilato raccomandazioni per gli sponsor (Male Breast Cancer: Developing Drugs for Treatment) in merito allo sviluppo di farmaci antitumorali per il trattamento di pazienti di sesso maschile con carcinoma mammario. La richiesta è che negli studi clinici siano arruolati anche loro. Mossa che secondo alcuni scienziati sarebbe arrivata anche troppo in ritardo.

Rari, ma esistono

Secondo le Linee guida neoplasie della mammella 2019, stilate dell’Associazione italiana di oncologia medica (Aiom), il carcinoma della mammella maschile rappresenta lo 0,5-1% di tutti i casi. Stefania Gori, presidente uscente della stessa associazione e presidente eletto della Fondazione Aiom, precisa che sono circa 500 i nuovi tumori registrati ogni anno. Il problema, come ricorda Gori, esiste realmente ed è legato al fatto che spesso nei protocolli per questa neoplasia non è prevista la possibilità di inserire pazienti di sesso maschile. “Anche se ultimamente qualche protocollo lo sta prevedendo” precisa Gori. E in effetti Giuseppe Curigliano direttore della struttura complessa Sviluppo di nuovi farmaci per terapie innovative, presso l’Istituto europeo di oncologia (Ieo) di Milano, afferma che negli ultimi due, tre anni le cose sono cambiate e nei trial si è iniziato a includere anche gli uomini.

“Nelle sperimentazioni più recenti c’è già la possibilità di arruolare soggetti con tumore mammario maschile” spiega Curigliano. “Il problema era maggiore in passato quando ci si dimenticava della loro esistenza. Sono tumori rari ma ci sono (‘rare but there’ come dicono gli americani). Il vero cruccio oggi è che le persone non sanno nemmeno che esiste. C’è poca consapevolezza, anche sul fatto che ci sono soggetti più a rischio di svilupparlo”.

Diagnosi tardiva

Motivo per cui la diagnosi è sempre molto tardiva. Tanto che come spiega Roberto Agresti, responsabile s.s. senologia chirurgica integrata dell’Istituto nazionale tumori (Int) di Milano, sono tumori più grandi e con più interessamento linfonodale, proprio per via del ritardo diagnostico. La maggior parte degli uomini infatti non sa che potrebbe svilupparlo e presta poca attenzione ai primi segni. “Sono gli stessi che si manifestano nella donna – aggiunge Gori – noduli nella zona mammaria, dolore, secrezione ematica o retrazione del capezzolo, linfonodi ingrossati sotto l’ascella ecc. Solo che medici di medicina generale e pazienti li trascurano quando si tratta di uomini”. Per questo sono necessarie informazioni per aumentare la consapevolezza, non solo sulla malattia, ma anche sulla prevenzione, puntando anche in questo caso sul concetto dell’autopalpazione.

Estrogeni e Brca

I fattori di rischio principali riportati da Aiom, sono l’età, la razza nera, la familiarità, malattie testicolari, malattie benigne della mammella, iperestrogenismo e condizioni legate al sesso (ginecomastia, epatopatie, obesità), la sindrome di Klinefelter ed esposizioni a radiazioni. Marina Ziche, professoressa di farmacologia all’Università di Siena e membro della Società italiana di farmacologia (Sif), spiega che nella maggior parte dei casi il carcinoma della mammella maschile è dovuto a “un eccesso di estrogeni che nell’uomo può comparire o come disturbo del metabolismo ormonale, o in patologie in cui c’è una sovrapproduzione di estrogeni o in chi ha manifestato lesioni prostatiche, o ha usato farmaci anti-androgenici.

Tutte situazioni che aumentano la presenza di metaboliti di tipo estrogenico”. Un ruolo importante hanno anche le mutazioni genetiche Brca1 e Brca2, rilevate rispettivamente nello 0-4% e dal 4 al 16% degli uomini con neoplasia mammaria. Curigliano che annualmente vede circa un centinaio di pazienti con tumore mammario maschile conferma che l’80% di questi è portatore di tali mutazioni. Ma sono anche stati descritti casi con mutazione del gene Chek2 e Palb2.

Numeri troppo piccoli

Generalmente sono tumori più grandi rispetto a quelli femminili e a insorgenza tardiva. “Spesso si tratta di anziani che si recano in piccoli ospedali periferici – afferma Agresti – che fino ad adesso non sono stati arruolati per via della bassa numerosità e dell’età avanzata, che potrebbe non essere sufficiente per dare una prospettiva ampia a uno studio clinico. In generale i fattori che complicano la realizzazione di un trial per il carcinoma mammario maschile o l’arruolamento di questi pazienti in trial disegnati per le donne, sono l’età anagrafica, l’età di insorgenza del carcinoma, la dispersione sul territorio e la numerosità bassa”.

L’ideale sarebbe disegnare uno studio clinico “a misura di uomo” ma bisognerebbe orientarsi su trial molto piccoli o internazionali che coinvolgano più centri, in modo da ottenere una numerosità adeguata. L’alternativa è inserirli in sperimentazioni per il tumore della mammella femminile, in base ovviamente alle caratteristiche del tumore. “In questo senso andrebbe studiato il gene profile del tumore mammario maschile, per capire in quale sottotipo di quello femminile inserirlo” precisa Agresti. “A quel punto, salvo eccezioni, può essere inserito nello stesso trial e trattato nella stessa maniera, al di là del genere”.

Identikit del tumore

La maggior parte dei carcinomi mammari maschili sono positivi ai recettori ormonali e in particolare, secondo uno Studio pubblicato nel 2018 su Annals of Oncology, dall’International male breast cancer program, che ha condotto una revisione patologica dei campioni di 1483 uomini con neoplasia mammaria, in Canada, negli Stati Uniti e in sette paesi europei, il 99% erano positivi per i recettori degli estrogeni, l’82% per i recettori del progesterone e il 97% per i recettori degli androgeni; il 9% mostrava positività per HER2. Il 42% era luminale A, il 49% luminale B HER2-negativo, il 9% HER2-positivo e meno dell’1% era un triplo negativo.

“La maggior parte dei carcinomi mammari maschili sono luminali – conferma Curigliano – esprimono cioè i recettori per gli estrogeni e progestinici e circa il 90% sono endocrino responsivi, cioè sensibili alla terapia ormonale. Significa che questo tumore, negli uomini, ha una prognosi migliore”. Per Agresti però, questo fa sì che rientrino in una categoria al momento “poco interessante” per la ricerca, più orientata a trovare trattamenti per i tumori basal like, i tripli negativi e gli HER2 amplificati. “Per cui è difficile trovare trial dove possano essere inseriti questi uomini” commenta.

Poche alternative

Per quanto riguarda la terapia, circa l’85% dei pazienti esegue un intervento di mastectomia sempre secondo le linee guida Aiom. Fino a poco tempo fa inoltre i pazienti di sesso maschile non erano inseriti nei trial per cui si tendeva – e si tende ancora ora – a traslare su di essi le raccomandazioni per il cancro della mammella femminile. “Vengono applicate le stesse terapie nell’ambito del possibile – precisa Agresti – se c’è l’indicazione per la chemioterapia è la stessa per ambo i sessi, varia solo la dose in base ai mq corporei. Se invece si parla di terapia ormonale nell’uomo si utilizza il tamoxifene, mentre ovviamente non ha senso parlare di inibitori delle aromatasi”. Servirebbero però studi clinici che possano confermare se gli uomini rispondono o meno allo stesso modo ai trattamenti in uso nelle le donne.

Uomini e donne

Robert Mansel, docente di chirurgia all’Università di Cardiff e presidente della conferenza europea sul tumore al seno, tenutasi lo scorso anno a Barcellona, aveva chiarito infatti che “gli ormoni coinvolti nel cancro al seno maschile sono diversi, e fino a quando questo aspetto non verrà indagato non sapremo quale potrà essere il miglior trattamento per loro”. In effetti al momento non sappiamo se adattare la terapia studiata sulle donne sia corretto, come conferma anche Ziche, ma non ci sono alternative.

Curigliano però non la pensa come Mansel e a questo proposito precisa che la terapia è efficace nelle donne come negli uomini, “è la biologia del tumore a guidare le scelte di cura e non il genere del paziente” aggiunge. Sempre secondo lo studio condotto dall’International Male Breast Cancer Program, nonostante come ricordato prima la stragrande maggioranza degli uomini avesse tumori sensibili agli estrogeni, solo il 77% aveva ricevuto una terapia anti-estrogeni. Il che significa che quasi a un uomo su cinque non er stata data una terapia potenzialmente salvavita. E il motivo di questa differenza non è noto.

C’è anche il cancro al pene

Quello del tumore mammario maschile non è però l‘unico caso in cui gli uomini sono stati in un certo senso trascurati. Un altro esempio è il tumore del pene, altra malattia rarissima, con un decorso clinico molto più grave e serio del mammario, come spiega Curigliano, che si potrebbe evitare se anche gli adolescenti maschi facessero il vaccino contro il papilloma virus (Hpv).

“È stata fatta una strategia globale per diffondere la cultura della vaccinazione contro l’Hpv tra le ragazze, per prevenire i tumori della cervice uterina associati al virus, ma si dimentica che anche i giovani uomini possono contrarre l’infezione. Ha un’incidenza bassa ma vedo casi di tumori del pene associati a infezioni da papilloma virus e di questo non si parla mai. Un po’ anche per tabù. Eppure bisognerebbe insegnare anche ai ragazzi a vaccinarsi”.

Questioni sociali

Agresti invece ricorda come non solo il sesso, ma anche lo stile di vita possano far pensare che un tumore sia legato prevalentemente a un genere, anche se poi in realtà si tratta di patologie talmente complesse che vanno oltre qualsiasi distinzione di genere. “Il tumore del polmone per esempio, un tempo era prevalentemente maschile perché in passato fumavano solo gli uomini” sottolinea Agresti. “Quando hanno iniziato a fumare anche le donne l’incidenza è ovviamente cambiata. Quello che cambia sono i fattori che incidono nel determinare il tumore. Possono essere comportamenti, abitudini alimentari e lavorative. Un altro caso è il mesotelioma, tumore prevalente negli uomini in passato, non per caratteristiche intrinseche di quell’organo, ma perché determinato da fattori ambientali, spesso lavorativi, come i materiali con cui entravano in contatto gli operai, che erano per lo più maschi”.

C’è pure l’osteoporosi

Un altro esempio che esula dall’oncologia, ma che si avvicina al tumore della mammella maschile per quanto riguarda le cause, è l’osteoporosi. Altra patologia che – erroneamente – si è considerata prettamente femminile. “L’impoverimento osseo si verifica negli individui che hanno carenze androgeniche, che di riflesso portano a una prevalenza di attività estrogenica” spiega Ziche. “Gli uomini vanno incontro a fratture patologiche, talvolta anche in età più precoce rispetto alle donne, spesso inattese, perché non c’è un campanello di allarme come la menopausa. Niente segnala che potrebbero esserne soggetti”.

Patologia sottostimata

La conseguenza è che l’osteoporosi maschile è sottostimata ed è difficile anche riconoscere chi è predisposto e potrebbe essere arruolato nei trial che per questo tipo di patologia durano anni. Per cui anche in questo caso i farmaci in uso sono gli stessi di quelli sperimentati nelle donne. Secondo le statistiche, inoltre, gli uomini hanno un rischio maggiore di morte collegata all’osteoporosi rispetto alle donne. “Una possibilità – aggiunge in conclusione Ziche – potrebbe essere monitorare i soggetti in cui i livelli di testosterone possono essere ridotti a causa di terapia anti-androgenica, come chi ha avuto problemi prostatici, castrazione chirurgica o biologica. Questo consentirebbe di inserirli in protocolli di prevenzione. Gli endocrinologi hanno anche definito linee guide per aumentare l’attenzione e il monitoraggio. Potrebbero essere utili per il disegno dei trial clinici”.