Farmaci senolitici per spostare indietro le lancette del corpo

Negli ultimi anni c’è stato un boom di ricerche e investimenti nel settore dell’anti-aging, con le prime molecole che stanno arrivando alla fase clinica. Si tratta per lo più di medicinali geroprotettori che evitano il formarsi delle cellule senescenti o le eliminano, con l’obiettivo di una vecchiaia più sana. Dal numero 173 del magazine

farmaci senolitici

Sono passati secoli da quando alchimisti e scienziati cercaro­no invano e con perseveranza la pietra filosofale, in grado di fornire, tra le altre cose, un elisir di lunga vita, panacea universale per qualsiasi malattia. Nonostante oggi gli esperti che si occupano di studiare il processo di invecchiamento biologico (la biogerontologia) tengano a sottolineare come le loro ricerche non siano assolu­tamente orientate ad allungare la vita umana, ma piuttosto a farci vivere una vecchiaia più serena e in salute, restare più a lungo su questo pianeta potrebbe essere un effetto collaterale (con tutte le conseguenze del caso).

La svolta

Capire i mecca­nismi dell’invecchiamento da sempre ha interessato scienziati e industria (sarebbe uno dei mercati più redditizi), ma una svolta si è avuta solo nel 2013, quando un gruppo di ricercatori pubblicò su Cell una review (The Hallmarks of Aging) in cui delineò i nove principali processi im­plicati nella senilità (vedi box). Da allora c’è stata un’impennata di conoscenze e ricerche nel settore (con le prima mole­cole che hanno raggiunto la fase clinica), così come di investimenti. Tanto che i National institutes of health (Nih) han­no creato un dipartimento dedicato alla ricerca sull’invecchiamento, con l’assun­to che sia il fattore comune alla base di malattie come l’Alzheimer, il cancro e il diabete le malattie cardiovascolari (per cui “curando” l’invecchiamento, si po­trebbe arrivare a una terapia universale per tutte queste malattie). Mentre gli investimenti in startup della longevità, sono cresciute negli ultimi tre anni più di quanto non abbiano mai fatto in passato, fino a raggiungere gli 850 milioni di dol­lari nel 2018, secondo un recente rappor­to di CB Insights (The future of aging? the startups and innovations working to help us live longer and better).

Le cellule “zombie”

I farmaci attualmente in fase più avan­zata sono i geroprottettori e i senolitici. Target di entrambe le classi sono le cel­lule senescenti, diventate ormai vecchie e non più in grado di svolgere le loro normali funzioni, ma anche incapaci di andare incontro a morte programmata (apoptosi). Restano perciò nell’orga­nismo secernendo sostanze dannose, come le citochine, che causano infiam­mazione. Gli scienziati le definiscono anche cellule “zombie” perché possono danneggiare le cellule vicine trasfor­mando anch’esse in senescenti e dif­fondendo l’infiammazione in tutto il corpo. Il sistema immunitario dovreb­be eliminarle, ma possono accumularsi nei tessuti a causa dell’invecchiamento, delle malattie croniche, della chemiote­rapia o dell’esposizione alle radiazioni.

Da qui l’utilità dei farmaci geroprotte­tori, che interagiscono con i meccanismi dell’aging prevenendolo o invertendolo ed evitando di conseguenza la forma­zione di cellule senescenti; e dei senoli­tici (sottogruppo dei primi) che hanno invece l’obiettivo di eliminarle. “La ra­pamacina per esempio è un geroprotte­tore – spiega Ilaria Bellantuono docente presso l’University of Sheffield che lo scorso anno firmò un articolo su Natu­re (Find drugs that delay many diseases of old age) sulla necessità di eliminare gli ostacoli che rallentano l’arrivo di questi composti – interferisce con alcuni mec­canismi cellulari e probabilmente, tra le altre cose, previene anche la formazione delle cellule senescenti. Mentre il far­maco senolitico viene somministrato in maniera intermittente e solo per pochi giorni, per eseguire una sorta di pulizia alternata a un periodo in cui si lascia al tessuto il tempo per rigenerarsi”.

Potenziare il sistema immunitario

Le rapamicina è un inibitore della via cellulare della mTor (mammalian tar­get of rapamycin), protein-chinasi che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellu­le, la sintesi proteica e la trascrizione. È usata in clinica come immunosopresso­re per prevenire il rigetto nei trapianti d’organo, ma alcuni studi preclinici hanno mostrato un aumento della durata della vita dei topi trattati con la molecola. Bellantuono spiega che la rapamicina sembra migliorare una serie di meccanismi che con l’età diventano meno efficienti, come la degradazione e lo smaltimento delle proteine di scarto all’interno della cellula, o il riparo del danno al Dna. “Quello che sappiamo – spiega la ricercatrice – è che li migliora riportandoli ai livelli più simili a quel­li di una cellula giovane”.

Proprio un analogo della ripamicina è al momento oggetto del clinical trial più avanzato nello studio dell’aging. “Si tratta di una fase 3 – spiega Bellantuono – che sta verificando la possibilità di ringiova­nire le cellule del sistema immunitario negli anziani. Con il passare del tempo infatti, il nostro sistema di difesa non è più così potente nel contrastare le infezioni, per cui, per esempio, quan­do viene somministrato un vaccino per l’influenza la risposta non è sem­pre ottima. Questo studio clinico sta verificando se un pretrattamento con l’analogo della rapamicina, per otto set­timane, a una dose più bassa di quella che verrebbe usata come immunosop­pressore, migliora la risposta al vaccino dell’influenza e diminuisce il numero di episodi infettivi in caso si contraesse comunque l’infezione”.

Dati già con­fermati da un precedente studio clinico randomizzato, controllato con placebo, di fase 2 e concluso nel 2018 (TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly, Science translational medicine) che aveva mostrato come su 264 soggetti anziani trattati con i farmaci in studio per sei settimane, l’inibitore di mTor era sicuro e aveva ridotto di oltre il 65% il tasso di infezione delle vie respiratorie dei pazienti, durante la stagione fredda e influenzale. Inoltre, i ricercatori han­no osservato un miglioramento della ri­sposta alla vaccinazione antinfluenzale.

La metformina

Al momento secondo Bellantuono sarebbero circa 200 i composti gero­protettori, in grado di ritardare l’insor­genza delle comorbidità tipiche degli anziani e aumentarne la resilienza. In vari modelli animali, hanno dimostra­to di ritardare problemi cardiovascola­ri, muscolari, del sistema immunitario e altro ancora. Tra questi, oltre alla rapa­ micina, rientrerebbe anche la metfor­mina, nota molecola per il trattamento del diabete, tra i composti più testati in modelli animali. Oltre al suo effetto sul metabolismo del glucosio sembra infat­ti ridurre lo stress ossidativo e l’infiam­mazione, entrambi associati all’invec­chiamento. Diversi centri accademici e ospedali hanno iniziato a condurre studi sulla questa molecola per condi­zioni legate all’età, come il pre-diabete, la fragilità, l’infiammazione, l’atrofia muscolare e l’insulino-resistenza.

Un esempio è la Mayo Clinic di Rochester nel Minnesota, che al momento, come riporta il documento di CB Insights sta reclutando pazienti per uno studio di fase 2 volto a testarne gli effetti sulla fragilità in 12 soggetti dai 60 anni in su. L’obiettivo è verificare se una sommini­strazione cronica del composto possa aumentare la rigenerazione cellulare e ridurre la senescenza, migliorando così la fragilità e il funzionamento fisico.

Altre prove

Sempre presso la Mayo Clinic i ricer­catori hanno testato l’efficacia di dasa­tinib, farmaco antitumorale e la quer­cetina, un flavonoide, come senolitici. In uno studio preclinico condotto nel 2018 (Senolytics improve physical fun­ction and increase lifespan in old age) hanno dimostrato che l’eliminazione delle cellule senescenti in topi anziani inverte alcuni degli effetti dell’invec­chiamento; mentre l’iniezione delle stesse in topi giovani, ha effetti debili­tanti e infiammatori con conseguenti danni per la salute.

Il gruppo guidato da James Kirkland, inoltre, ha mostrato come la combinazione dei due senolitici – dasatinib più quercetina – abbia cau­sato l’eliminazione selettiva delle cellule senescenti, riducendo anche la loro se­crezione di citochine proinfiammato­rie. La somministrazione orale inter­mittente di senolitici sia in topi giovani trapiantati con cellule senescenti, sia in topi naturalmente anziani ha alleviato la disfunzione fisica e aumentato la so­pravvivenza post-trattamento del 36%, riducendo al contempo il rischio di mortalità al 65%.

Direttamente in loco

Una delle aziende più attive nel settore è la Unity Biotechnology di San Fran­cisco in California, fondata da Jan van Deursen, professore di biochimica e biologia molecolare alla Mayo Clinic e l’imprenditore biotech Nathaniel Da­vid. La Unity ha dimostrato in modelli animali che eliminare selettivamente le cellule senescenti inverte o impedisce una vasta gamma di malattie, tra cui l’osteoartrite, l’aterosclerosi, le malattie degli occhi e renali. Tanto che nei pros­simi due anni e mezzo, sono previste di­verse sperimentazioni cliniche su oste­oartrite, patologie oculari e polmonari, iniettando nei primi due casi, i farmaci senolitici direttamente in loco (articola­zione del ginocchio e retro dell’occhio).

Già nel 2017 i ricercatori hanno dimo­strato l’efficacia di un loro composto nel rimuovere le cellule senescenti dalle ginocchia dei topi, riducendo il dolore, e favorendo la ricrescita della cartilagi­ne. In seguito sono passati ai trial clinici condotti su pazienti anziani con osteo­artrite, che hanno portato a dati altale­nanti ma non ancora conclusivi.

Una lunga strada

Uno degli ostacoli lungo il cammino dei farmaci geroprotettori e senolitici è la mancanza di un’indicazione necessaria per essere approvati. Motivo per cui si fa fatica a ricevere finanziamenti pubblici e le aziende farmaceutiche sono ancora abbastanza caute. Anche perché pro­vare l’effetto anti-aging di un farmaco richiederebbe trial molto lunghi e com­plessi e impossibili da realizzare. Inoltre la Fda come gli altri enti regolatori al momento non riconosce l’invecchia­mento come una malattia autonoma, per cui l’unica soluzione è focalizzarsi su una specifica condizione o malattia, che porterebbe come effetto secondario al rallentamento dell’invecchiamento.

Bellantuono tiene a precisare che il fine di questi farmaci non è la longevità ma un miglioramento della qualità della vita, cioè l’healthspan, che dovrebbe coincidere con una vecchiaia più libera da malattia. Perché se è vero che la dura­ta della vita è in aumento in praticamen­te tutti i paesi ad alto reddito, è anche vero che spesso sono anni accompagnati da numerose patologie, complesse e de­bilitanti. “Non si può pensare di usare tali farmaci indiscriminatamente per allungare la vita – precisa Bellantuono – questa visione non è sostenibile ed è anche controproducente perché squali­fica il campo. Ma bisogna individuare gruppi specifici di persone che possono giovare di questi trattamenti perché più a rischio, come gli anziani affetti da co­morbidità. Inoltre è importante pensa­re bene a come disegnare il clinical trial: deve avere un obiettivo concreto, un costo accettabile e una durata breve, di non più di un anno”.

Fragilità e comorbidità

La ricercatrice spiega che il prossimo step sarà concentrarsi sulla fragilità, condizione tipica delle persone anzia­ne che accumulano una serie di deficit che le rendono meno funzionali ma non per questo malate. “Spesso queste persone hanno tutto e niente – con­clude la ricercatrice – poi basta una caduta con la conseguente rottura del femore o una polmonite e non recupe­rano più, perché hanno scarsa capaci­tà di ripresa. In questo caso i farmaci geroprotettori possono avere un chia­ro beneficio clinico, che può essere ve­rificato in poco tempo”.

Più avanti l’idea è di spostarsi anche nell’ambito della multimorbidità, ma gli ostacoli sono diversi. Prima di tutto perché si sa ancora poco su questa condizione, se le patologie sono associate da una causa comune o meno, quali sono i tempi di sviluppo delle singole ma­lattie ecc, poi servirebbero biomarker che permettano di individuare le per­sone a rischio e altri che confermino se la terapia sta funzionando senza dover aspettare tempi lunghi. Mentre per quanto riguarda gli studi di far­maco economica è ancora troppo pre­sto per poter fare una stima e capire se i geroprotettori potrebbero portare a un risparmio per i sistemi sanitari. Per capirlo bisognerà aspettare i primi trial clinici e i primi modelli.