Storia della lotta all’Hiv, senza osare di più non ci sarà vera innovazione

Occorre recuperare il valore della ricerca traslazionale che richiede la collaborazione tra clinici, laboratori accademici e industria farmaceutica, ritorni a essere pionieristica e abbia un atteggiamento aperto al rischio d’impresa. *Dal numero 175 del magazine. *IN COLLABORAZIONE CON GILEAD

Hiv

Il 5 giugno 1981 il Morbidity and Mortality Weekly Report (Mmwr), bollettino epidemiologico dei Centers for Disease Control and Prevention (Cdc di Atlanta), segnalò che tra l’ottobre del 1980 e il maggio del 1981 si erano verificati cinque casi di polmonite grave da Pneumocystis carinii in giovani maschi adulti (29-36 anni) in tre ospedali di Los Angeles. Un evento del tutto inatteso in persone non affette da una grave immunodepressione e tale da suggerire che si potesse trattare di una nuova malattia. Successivamente si segnalarono ai Cdc nuovi casi di pazienti con sarcoma di Kaposi, tumore raro non frequente in giovani immunocompetenti. Così nasce l’Aids, anche se alcuni anni dopo si dimostrerà che il passaggio dalla scimmia all’uomo dell’Hiv (Human Immunodeficiency Virus) era avvenuto diversi decenni prima in Africa.

Le origini

Questi primi casi si registrarono in omosessuali maschi ma, alla fine del 1981, la malattia iniziò a colpire anche gli eterosessuali e a superare i confini Usa: in Inghilterra si registrò il primo caso europeo. Quando nel 1982 ci furono i primi casi fra soggetti emofilici si ipotizzò l’origine virale della malattia. Nel corso di un congresso promosso dalla Food and Drug Administration (Fda) si propose per la prima volta il termine “sindrome da immuno-deficienza acquisita”, espressione indicativa di una malattia acquisita attraverso un meccanismo di trasmissione ancora all’epoca ignoto, caratterizzata da una deficienza del sistema immunitario.

Nel 1983 all’Istituto Pasteur di Parigi, nel laboratorio di Luc Montagnier, la ricercatrice Françoise Barré-Sinoussi identificò un nuovo virus che “poteva” essere l’agente patogeno; per tale scoperta i due ricercatori ricevettero nel 2008 il premio Nobel per la medicina. Il virus, isolato dalle cellule di un paziente omosessuale con linfoadenopatia, fu inviato al National Cancer Institute di Bethesda, per ulteriori ricerche. Nel 1984 i Cdc confermarono che il virus identificato dai ricercatori dell’Istituto Pasteur era l’agente eziologico dell’Aids e Robert Gallo (National Cancer Institute) comunicò di avere isolato, a sua volta, il virus presunto responsabile della malattia chiamandolo HTLV-III (virus umano della leucemia a cellule T di tipo III) e dimostrando la sua appartenenza alla famiglia dei retrovirus.

I primi successi terapeutici

Iniziava così una lunga strada che avrebbe portato allo sviluppo di farmaci attivi nei confronti del virus e di tecniche diagnostiche sempre più sofisticate in grado di analizzare il virus sia sotto l’aspetto quantitativo che qualitativo. Già nel 1985 iniziano i test clinici sulla zidovudina (Azt), molecola messa a punto nel 1964 dalla Burroughs Wellcome come farmaco antitumorale, poi rivelatasi in grado di rallentare la replicazione di Hiv. Quattro anni dopo, un primo studio dimostrava lo sviluppo di ceppi virali resistenti al farmaco dopo un periodo di terapia prolungato. Sei anni dopo veniva approvata dall’Fda la didanosina (ddI), nuovo analogo nucleosidico che come l’Azt era in grado di inibire la trascrittasi inversa virale.

Tra il 1993 e il 1994 diversi studi clinici, tra cui il Concorde, dimostravano che la monoterapia precoce con Azt non offriva vantaggi rispetto ad un inizio ritardato e questi primi dati negativi di terapia generarono molto scetticismo sulla possibilità di trattare con i farmaci l’infezione. Tra il 1994 e il 1995 alcuni studi dimostrarono che la replicazione virale era attiva negli organi linfatici anche durante la fase di latenza clinica, nonostante la viremia fosse al di sotto dei valori misurabili.

Questi studi risulteranno essenziali per lo sviluppo della terapia di combinazione che da lì a qualche anno cambierà la storia del trattamento di questa malattia. Sempre in quegli anni si registrarono i primi inibitori della proteasi, una nuova classe di farmaci che a breve rivoluzionerà la terapia antiretrovirale, e la lamivudina (3TC), un altro inibitore della trascrittasi inversa, che per la sua potenza e la buona tollerabilità si utilizza ancora oggi.

La grande svolta degli inibitori della proteasi

Il 1996 rappresenta l’anno della grande svolta nella storia della terapia dell’Aids: la mono e la duplice terapia con due analoghi nucleosidici sono abbandonate e diversi studi clinici dimostrano quello che in breve sarebbe diventato lo standard di terapia, la Haart (Highly Active Anti-Retroviral Therapy). Infatti, alla XI Conferenza Internazionale Aids, tenutasi a Vancouver, si annunciarono gli ottimi risultati ottenuti con le terapie a tre farmaci, contenenti inibitori della proteasi o inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa e in appena due anni il tasso di mortalità si riduce dell’84%.

Sempre in quegli anni lo studio Actg 076 dimostra che la somministrazione di Azt durante la gravidanza riduce la trasmissione verticale dell’infezione e in Italia lo Studio Iss IP1, coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità, permetterà a centinaia di pazienti con malattia avanzata di accedere ai nuovi farmaci salvavita con un netto calo della mortalità per Aids e riduzione drastica dei ricoveri.

L’era delle prime combinazioni

Nel 1997/1998 viene introdotto il primo farmaco a combinazione di 2 Nrti in un’unica compressa ma inizia ad emergere una tematica cruciale per lo sviluppo della terapia antiretrovirale: lo sviluppo di resistenze e la necessità di allestire strategie di salvataggio. I farmaci da assumere obbligano a ritmi quotidiani difficili da mantenere e l’aderenza diventa essenziale per il successo terapeutico dato che un paziente in Haart deve assumere in un giorno e a orari fissi fino a 30 compresse. Si punta alla creazione di farmaci più potenti, più facili da assumere e con un profilo di tollerabilità sempre migliore.

Nel 1999 alcuni studi migliorano le conoscenze sui reservoirs, cioè su quelle popolazioni cellulari (i linfociti CD4 memory) nelle quali il virus resta latente e che oggi sappiamo essere i principali ostacoli all’eradicazione del virus. Nel corso di quattro anni la Fda approva undici nuovi farmaci e tra questi il primo inibitore dell’ingresso del virus nella cellula. Si tratta di un momento straordinario per l’industria farmaceutica che impegna risorse ingenti nello sviluppo di nuovi farmaci anti-Hiv.

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La svolta delle Str

Il 2006 è l’anno dell’introduzione della prima tripla combinazione di farmaci antiretrovirali in un’unica compressa e a singola somministrazione giornaliera. Si tratta di un passaggio fondamentale per l’esigenza di avere terapie che possano garantire una continuità di cura pluridecennale. Nel 2007 vengono approvati dalla Fda due nuovi farmaci particolarmente innovativi ed appartenenti a due nuove classi di farmaci: il primo inibitore dell’integrasi e un antagonista del co-recettore CCR5.

Anni di luce e ombre

In quegli anni, grazie agli enormi progressi fatti nel campo della ricerca farmaceutica, già emergevano i primi dati che dimostravano che l’aspettativa di vita dei soggetti con Hiv era sempre più paragonabile a quella della popolazione generale. Ma una strada di così grande successo era pronta a manifestare diverse insidie: infatti, negli anni successivi furono avviate nuove strategie che si sarebbero nel tempo dimostrate non valide e pericolose.

Infatti, nonostante il declino della mortalità ottenuto grazie all’uso della terapia di combinazione a tre farmaci, la presenza di eventi avversi legati alla tossicità, i problemi di aderenza alla terapia e il rischio di sviluppo di resistenza ai farmaci portarono i ricercatori a sviluppare strategie di interruzione strutturata della terapia: il trattamento veniva interrotto nei soggetti con più di 350 linfociti CD4/mm3 per essere quindi ripreso quando la conta scendeva sotto i 250 CD4 mm/3.

Tale strategia, che sembrava particolarmente efficace nell’ottica di una terapia a lungo termine, ebbe un discreto successo fino a quando nel 2006 furono pubblicati i risultati dello studio Smart.

Lo studio che arruolò 5.472 soggetti randomizzati a proseguire la terapia o a fare interruzioni strutturate in relazione al numero di linfociti CD4, dimostrò che tale strategia determinava un significativo incremento di mortalità e di complicanze cardiovascolari, renali e epatiche (globalmente 120 soggetti con 3.3 eventi per 100 persone/ anno nel gruppo con interruzioni strutturate, rispetto a 47 soggetti con 1,3 eventi per 100 persone/anno nel gruppo che continuava la terapia).

Questa fu la prima dimostrazione che la valutazione dell’efficacia della terapia non doveva essere considerata esclusivamente in termini di efficacia virologica e di recupero immunologico ma anche di evoluzione clinica di malattia considerando non solo le patologie Aofs-correlate ma anche quelle non-Aids correlate.

L’importanza della terapia precoce

Inoltre, sempre in relazione alla tossicità dei farmaci soprattutto a lungo termine e al rischio di sviluppo di resistenza del virus ai farmaci, le line guida americane (Dhhs) fino al 2006 continuavano a raccomandare fortemente l’inizio del trattamento solo nei soggetti con meno di 200 linfociti CD4/mm3 ritenendo che gli eventi avversi fossero superiori ai benefici di una terapia immediata in soggetti che non avevano un grave quadro di immunosoppressione.

In particolare, la dimostrazione che, in termini di risposta virologica, e quindi il raggiungimento di una viremia non rilevabile (<50 copie Hiv-Rna/ml di plasma), potesse essere ottenuta ugualmente in soggetti trattati anche con meno di 350 linfociti CD4/mm3, fece sì che fino al 2012 le linee guida sconsigliassero il trattamento in soggetti con più di 500 linfociti CD4.

Solo dopo diversi anni, alla fine del 2015, lo studio Start e lo studio Temprano, dimostrarono l’efficacia dell’inizio precoce della terapia con più di 500 linfociti CD4/ mm3: il vantaggio non era in termini di risposta virologica, ma in quanto in grado di ridurre il numero di complicanze sia Aids che non-Aids correlate e di mortalità rispetto ai soggetti che iniziavano con meno di 350 CD4. Tutti questi dati portarono alla raccomandazione oggi presente in tutte le linee-guida internazionali dell’inizio immediato della terapia subito dopo la diagnosi di infezione.

Ridurre la tossicità

Sempre nell’ottica del risparmio di tossicità dei farmaci, a partire dal 2008 iniziarono diversi studi che prevedevano la semplificazione ad una monoterapia con un inibitore della proteasi in soggetti in trattamento in triplice e con viremia soppressa. Gli studi globalmente dimostrarono una discreta capacità della monoterapia nel mantenere il successo terapeutico ma fornirono interessanti indicazioni sul fatto che esisteva una notevole diversità di risposta in relazione a diversi parametri sia immunologici (nadir dei CD4 e numero dei CD4 al momento dello switch) che virologici (presenza di viremia residuale, numero di copie di Hiv-Dna nei Pbmcs del sangue periferico, tempo di soppressione virale dopo l’inizio della terapia).

In conclusione, questi dati confermarono che la valutazione del paziente con infezione da Hiv non può essere fatta semplicemente attraverso parametri classici ma richiede un’attenta valutazione della condizione globale dell’infezione con particolare riguardo alle dimensioni del reservoir latente del virus.

Infatti, il reservoir cellulare di Hiv (inteso come il “pool” di cellule infettate in modo produttivo e latente) si instaura sin dalle prime fasi dell’infezione primaria ed aumenta progressivamente nel corso dell’infezione cronica. A oggi, il trattamento precoce (nella fase acuta dell’infezione) si configura come l’unica strategia in grado di ridurre significativamente il “pool” di cellule in cui Hiv si annida e a limitare la disseminazione sistemica del virus. È stato inoltre mostrato come il trattamento precoce consenta di ridurre i livelli di immuno-attivazione nei reservoir anatomici dell’infezione e di limitare la selezione di mutanti di “immune escape” in grado di favorire l’evasione di Hiv dal sistema immunitario.

La considerazione che solo il 2% circa di tutti i linfociti è presente nel torrente circolatorio mentre la quasi totalità delle cellule bersaglio di Hiv si ritrova a livello tissutale ha portato a un forte interesse per la replicazione di Hiv nei diversi distretti corporei, in primis nel tessuto linfoide (soprattutto a livello intestinale), nel sistema nervoso centrale e nelle mucose genitali.

Alcune evidenze

La disseminazione di Hiv nei cosiddetti reservoir anatomici ha assunto una rilevanza clinica ancor più cogente quando ci si è resi conto che le concentrazioni di molti farmaci antiretrovirali in questi distretti) non possono essere subottimali. Diversi studi hanno infatti dimostrato come la penetrazione dei farmaci sia particolarmente ridotta negli organi linfoidi (tra cui i linfonodi e la milza), consentendo pertanto ad Hiv di replicare indisturbato anche in condizioni di viremia non rilevabile in corso di Haart.

Come menzionato in precedenza, le attuali terapie antiretrovirali hanno consentito di raggiungere il successo virologico nella stragrande maggioranza dei pazienti trattati, condizione che ha favorito l’allungamento delle prospettive di vita.

Questo fenomeno è però accompagnato dalla comparsa di patologie (non strettamente Aids-relate, ma legate bensì al progressivo invecchiamento della popolazione Hiv-infetta) che insorgono con una frequenza e gravità superiore rispetto alla popolazione generale. La replicazione virale (anche quella residuale come in corso di trattamento) svolge quindi un ruolo importante nell’indurre il danno tissutale e favorire la comparsa di queste complicazioni. Questo può avvenire per una persistente condizione di infiammazione in relazione anche a meccanismi virali diretti.

La replicazione virale resta in agguato

In definitiva, tutti questi studi ci hanno insegnato che la valutazione di parametri virologici e immunologici (viremia e numero dei CD4) non possono più rappresentare da soli un valido strumento di valutazione dell’efficacia della terapia antiretrovirale. Oggi sappiamo che la replicazione del virus anche a livelli residuali è in grado di mantenere uno stato di immunoattivazione/ infiammazione che è alla base dell’evoluzione di complicanze gravi a livello di diversi organi, apparati e tessuti. I nuovi trial clinici di terapia antiretrovirale devono quindi avere come end-point di efficacia la valutazione del rischio di sviluppo di patologie non Aids-correlate piuttosto che solo i classici parametri
di risposta viro-immunologica.

Il valore del “Treatment as prevention”

Tra gli studi che hanno dimostrato il grande successo della terapia antiretrovirale ci sono quelli che hanno confermato che la trasmissione di Hiv è in funzione della carica virale e che la terapia antiretrovirale ha un ruolo chiave nella prevenzione della trasmissione del virus, portando allo sviluppo della strategia definita “treatment as prevention” (Tasp).

Infatti, nel 2011 lo studio Hptn 052 dimostrò che l’assunzione precoce della terapia da parte delle persone sieropositive riduceva del 96% i contagi nelle coppie discordanti. Inoltre, diversi studi, tra cui il più recente studio Partner, hanno dimostrato che, dopo un periodo di almeno sei mesi dall’inizio della terapia e in presenza di una documentata soppressione virologica (Hiv-Rna plasmatico <200 copie/mL), il rischio di trasmettere Hiv da un partner Hiv-positivo in terapia antiretrovirale con viremia stabilmente soppressa al partner sieronegativo attraverso rapporti sessuali senza profilattico è uguale a zero, riportando alla definizione di U=U (undetectable=untrasmittable).

Infine, tra i successi di questi ultimi anni, non si può non segnalare la strategia di “Pre-Exposure Prophylaxis” (Prep) cioè di una terapia finalizzata a impedire l’acquisizione del virus quando assunta precedentemente a rapporti sessuali a rischio con soggetti sieropositivi. Queste strategie di terapia stanno certamente contribuendo al contenimento dell’epidemia da Hiv e probabilmente alla riduzione dei nuovi casi di infezione registrati in Italia nel 2018.

Verso la cura funzionale

Con le conoscenze e gli strumenti oggi disponibili rimane prioritaria la ricerca di una “cura” che porti a eradicare completamente l’infezione, obiettivo che
tuttavia a oggi, alla luce dei risultati preclinici pletamente l’infezione, obiettivo che tuttavia a oggi, alla luce dei risultati preclinici e degli studi clinici finora ottenuti, sembra difficilmente raggiungibile nel breve/medio termine.

Oggi siamo in grado di ottenere un controllo a lungo termine dell’infezione da Hiv portando di fatto alla cronicizzazione della malattia, con la possibilità di giungere in alcuni casi ad una remissione clinica dell’infezione virale, la cosiddetta “cura funzionale”, intendendo con questa definizione il controllo della replicazione di Hiv anche dopo l’interruzione della terapia antiretrovirale.

Questi ultimi anni sono stati caratterizzati da straordinari successi nella terapia dell’infezione da Hiv, soprattutto grazie all’introduzione di nuovi farmaci. L’arrivo degli inibitori dell’integrasi, che costituiscono oggi i farmaci di riferimento di tutte le linee-guida internazionali, la possibilità di utilizzare più di 20 farmaci appartenenti a diverse classi terapeutiche e la disponibilità di diverse combinazioni di farmaci in una singola compressa, sono alla base della terapia attuale fondata su tollerabilità, semplicità d’uso ed efficacia a lungo termine.

Serve un cambio di passo

Sebbene l’epidemia di Hiv/Aids sia mediaticamente meno presente rispetto al passato, e nonostante i grandi successi ottenuti grazie all’avvento della terapia di combinazione, rappresenta ancora un importante problema di sanità pubblica, sia per le sue dimensioni, sia per l’onere sociale ed economico che comporta. È quindi quanto mai importante investire sia in ricerca che in interventi, al fine di ridurre l’incidenza di nuove infezioni, il carico globale di malattia e i costi sociali della stessa. La ricerca per la terapia dell’infezione da Hiv sta ancora oggi producendo nuove strategie sempre più efficaci e tollerate; la tecnologia farmaceutica permette innovative formulazioni che facilitano l’aderenza alla terapia, riducono la tossicità e semplificano la gestione di una malattia divenuta cronica.

Comunque lo sviluppo di nuove forme di cura richiede un approccio nella ricerca che non dimentichi le lezioni imparate nel corso della lunga storia di questa malattia. È quanto mai importante recuperare il valore di una ricerca di tipo traslazionale che richiede la collaborazione tra ricercatori clinici e di base, tra la ricerca accademica e l’industria farmaceutica, che ritorni ad essere pionieristica e con un atteggiamento aperto al rischio d’impresa nella ricerca, senza il quale difficilmente si arriva alla vera innovazione.

I nuovi trial clinici e le nuove strategie terapeutiche dovranno individuare nuovi end point più rivolti alla valutazione clinica del paziente e alla sua qualità di vita, sempre nell’auspicio di raggiungere un giorno la cura, almeno funzionale, dell’infezione da Hiv. Il tutto non sarà comunque possibile senza l’indispensabile collaborazione e condivisione da parte dei pazienti e se non si recupera la spinta che le associazioni di pazienti hanno saputo dare nel passato, attraverso la disponibilità alla collaborazione e la consapevole capacità di sfida positiva per ambiziosi traguardi da raggiungere.

Non abbassare la guardia

Alla luce di questa evoluzione, per garantire l’ottimale gestione del paziente non sono più sufficienti i classici parametri di valutazione viro-immunologici. In un’epoca nella quale il successo virologico viene raggiunto dalla maggior parte dei pazienti resta fondamentale non abbassare la guardia nei confronti sia del virus sia della patologia, per non correre il rischio di perdere i benefici fino ad oggi raggiunti e quelli futuri come, ad esempio, le possibilità della cura funzionale.

In collaborazione con Gilead