Pochi trial nel mondo, ma la ricerca sull’Alzheimer non si è ancora arresa

Tra alti e bassi, cambi di prospettive e nuovi biomarcatori gli studi proseguono, anche se con rare molecole in sperimentazione. Una review ne fa una panoramica, mostrando come sebbene i farmaci in esame siano solo 132, ci sia un leggero aumento rispetto al 2018. Dal numero 175 del magazine

Sviluppare un farmaco contro la malattia di Alzheimer si è rivelato più difficile di quanto ricercatori profit e non, sperassero. Non viene approvato un nuovo farmaco dal 2003 e non esistono attualmente farmaci modificanti la patologia. Ma i miracoli esistono, come ha dimostrato la “resurrezione” di aducanumab, l’anticorpo monoclonale che Biogen ed Eisai stavano testando per la patologia neurodegenerativa lo scorso anno (vedi box). E benché i dati di una review pubblicata nel 2019 su Alzheimer’s & Dementia (Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2019) sul numero dei farmaci in sperimentazione clinica non siano incoraggianti, qualche speranza in più si affaccia.

Non per la molecola “d’oro” ben lontana dall’essere scovata, quanto perché la ricerca nel settore è meno depressa di quel che sembrasse e procede (a rilento) cercando nuove vie. Lo dimostra anche il bando per la ricerca indipendente contro l’Alzheimer del valore di 300 mila euro, reso possibile grazie a donazioni private e annunciato proprio a fine gennaio da Airalzh Onlus. Associazione che sta provando a costruire una rete per il finanziamento degli studi sul modello delle associazioni che finanziano la ricerca contro il cancro. Il progetto è stato presentato da Airalzh e dalla Coop che finanzierà ulteriori 7 borse che, unite alle 75 già sostenute negli ultimi tre anni, portano a un investimento complessivo di circa 2 milioni di euro. Secondo i dati raccolti da Cummings e colleghi, sarebbero 132 i prodotti che si stanno testando in 156 clinical trial di fase I, II e III per il trattamento della malattia di Alzheimer (dati a febbraio 2019).

Ben pochi se paragonati alle tremila molecole oggi in sperimentazione contro il cancro, come aveva evidenziato Stefano Govoni dell’Università di Pavia in occasione del Congresso nazionale della Società italiana di farmacologia (Sif), a fine novembre scorso. “Molte di queste ricerche saranno abbandonate, ma cominciamo comunque da un numero di partenza molto più alto di 132” aveva aggiunto. “Il numero di farmaci in studio, sebbene a centinaia, non sono sufficienti, perché sappiamo quante molecole si rivelano inefficaci nella lunga strada che porta all’utilizzo vero e proprio sul paziente”. Pochi, ma per lo meno in crescita (anche se lieve) rispetto al 2018. Nel 2019 infatti erano 28 i composti in studio in fase 3 (26 nel 2018), 74 nella fase 2 e 30 nella fase 1, laddove un anno prima erano rispettivamente 63 e 23.

Amiloide e Tau

Nonostante gli alti e bassi, i dubbi su quanto fatto finora e la tentazione di abbandonare tutto, la proteina beta-amiloide e la tau restano comunque un punto fermo nella ricerca contro l’Alzheimer. Nel 2019 la maggior parte delle molecole in sperimentazione (96, pari al 73%) era infatti orientata a modificare la malattia, con il 40% di queste (38) che avevano come target la beta-amiloide e il 18% (17) la tau. Diciotto tra i composti anti-amiloide con tati nel lavoro, sono piccole molecole e venti anticorpi monoclonali o terapie biologiche. Tra quelli anti-tau, sette sono piccole molecole e dieci biologici. Tra gli altri prodotti in studio, diciannove (14%) avevano come obiettivo il potenziamento cognitivo e 14 (11%) il trattamento dei sintomi neuropsichiatrici e comportamentali.

“Resto convinta che la malattia ruoti intorno alla proteina beta-amiloide e alla tau e che la prima sia il centro causativo di malattia” spiega Monica Diluca, docente di Farmacologia all’Università degli Studi di Milano e vice presidente di Airalzh, Associazione Italiana Ricerca Alzheimer Onlus. “Anche perché studi su pazienti familiari hanno dimostrato in modo chiaro che la beta-amiloide è il primo elemento che si forma e che in seguito porta alla cascata di modifiche intracellulari che causano la morte del neurone. Le ricerche dimostrato che la prima formazione della proteina amiloide avviene addirittura 19 anni prima dei sintomi clinici”.

Cambio di prospettiva

Motivo per cui secondo Diluca chi fa ricerca nel settore non dovrebbe distogliere l’attenzione da quelli che considera “i paradigmi della malattia”, che permettono di valutarne lo stato di avanzamento. Ma piuttosto bisognerebbe spostare l’attenzione nelle fasi precoci, provando a identificare i meccanismi molecolari e i fenomeni che si verificano a monte della formazione della beta-amiloide “quando manifestazione di demenza conclamata sono ancora assenti” precisa. “Bisogna cambiare la traiettoria”, precisa Diluca citando uno studio americano dal titolo analogo, che ha dimostrato che “se fossimo in grado di posporre la progressione della malattia nei suoi stadi più severi, di soli cinque anni, si potrebbe dimezzare il numero di pazienti gravi e i costi sociali dell’Alzheimer”. “È estremamente importante cambiare la prospettiva – ammette – smettere di pensare a una cura e iniziare a concentrarci su una stabilizzazione precoce della malattia”.

Nuovi suggerimenti

A conferma, gli autori della review scrivono che le potenziali popolazioni da includere in sperimentazione si sono espanse fino a includere la forma di Alzheimer preclinica e prodromica, nonché la demenza associata alla malattia (complicando però ulteriormente la ricerca di un nuovo farmaco). Così la Food and drug administration statunitense ha fornito una guida per gli studi clinici sulla demenza e la pre-demenza dell’Alzheimer che includono l’uso di un solo risultato primario negli studi sulla forma prodromica, il ruolo dei biomarcatori nella stadiazione della forma preclinica e prodromica e l’uso della statistica bayesiana e disegni degli studi clinici adattativi. Inoltre il National institute on aging (Nia) e l’Alzheimer’s association hanno stilato un nuovo quadro di ricerca per la diagnosi della malattia, basato su amiloide, tau e biomarcatori di neurodegenerazione. Quadro che consente una classificazione più precisa degli stadi di Alzheimer – e in particolare quelli di pre-demenza – e può facilitare la sperimentazione clinica dei farmaci modificanti la malattia.

Fase 3

Tornando ai dati raccolti nella review e in particolare ai composti in esame nelle singole fasi, tra i ventotto in stadio più avanzato di sperimentazione (erano 42 i trial di fase 3 attivi nel 2019) vi sono: undici agenti sintomatici (tre dei quali hanno come obiettivo il potenziamento cognitivo e otto i sintomi comportamentali) sei terapie biologiche e undici farmaci orali o piccole molecole modificanti la malattia. La proteina beta-amiloide è il principale obiettivo – o almeno uno degli obiettivi – di tutte le terapie biologiche e di quattro piccole molecole. Tra i farmaci che la hanno come target, sei sono farmaci biologici immunoterapici, due sono inibitori dell’enzima Bace (Beta-secretase Cleaving Enzyme) e uno un agente antiaggregante. Mentre come anti-tau si conta un solo prodotto, il Lmtx (TRx0237), che già in uno studio precedente di fase 3 non era riuscito a mostrare una differenza farmaco-placebo e, sulla base dei risultati, nel 2018 è stato avviato un nuovo studio di fase 2/3 (Lucidity) con una dose inferiore di Lmtx in monoterapia. Altri prodotti che mirano a modificare la malattia, agiscono con un altro meccanismo d’azione, come: neuroprotezione, approcci antinfiammatori e interventi metabolici.

Le prime fasi

Rispetto alla fase 3, la precedente ha una gamma più ampia di terapie e meccanismi d’azione in valutazione. Nel 2019 vi erano 74 molecole in sperimentazione in 83 studi di fase 2. Di questi 20 sono farmaci sintomatici (14 potenziatori cognitivi e sei sintomatici comportamentali) e 53 potenziali agenti modificanti la malattia (di cui 16 biologici e 37 piccole molecole). Un agente aveva un meccanismo d’azione non noto. Dodici piccole molecole e otto biologici negli studi preclinici avevano mostrato una riduzione della beta amiloide (38% dei farmaci modificanti la malattia). Mentre la proteina tau rientrava tra i meccanismi di quattro piccole molecole e sei biologici (19% dei farmaci modificanti la malattia). Nei trial clinici di fase 2 si contano inoltre 24 piccole molecole e due biologici con azione di neuroprotezione (49% dei farmaci modificanti la malattia).

Altri meccanismi d’azione che si trovano nella fase 2 includono interventi antinfiammatori e metabolici. Sono in corso inoltre sei studi che coinvolgono terapie con cellule staminali. Infine sedici agenti modificanti la malattia sono farmaci riproposti approvati per l’uso in un’altra indicazione. La fase I invece conta 30 prodotti in sperimentazione in 31 studi. Tra questi, due potenziatori cognitivi e nessuno che affronti i sintomi neuropsichiatrici. Tredici piccole molecole e tredici sostanze biologiche e due prodotti per cui non è stato identificato il meccanismo d’azione. L’amiloide è l’obiettivo – o uno degli obiettivi – di due delle piccole molecole e sei biologici. La proteina tau invece è il target di una piccola molecola e di quattro biologici. Altri meccanismi rappresentati nella fase 1 includono interventi di neuroprotezione, metabolici, antinfiammatori e rigenerativi.

Device

Tra gli strumenti citati dai ricercatori, usati contro la malattia di Alzheimer vi sono anche alcuni device al momento in studio. Si va dalla stimolazione cerebrale profonda con elettrodi impiantati, all’applicazione superficiale di luce, corrente elettrica e terapia laser. La maggior parte dei test ha come obiettivo il potenziamento cognitivo; alcuni studi hanno effetti positivi su amiloide, tau, infiammazione, stress ossidativo o funzione mitocondriale. I pochi studi completati finora però non hanno mostrato alcun beneficio cognitivo coerente. Le tecniche sono risultate sicure con profili accettabili di eventi avversi.

Biomarcatori

Un altro dato interessante citato dai ricercatori e quello sulle sponsorizzazioni, il 54% delle quali è a carico dell’industria biofarmaceutica, il 35% di centri accademici medici e il 10% di altri. Per quanto riguarda i biomarcatori, invece, gli autori citano come progressi più rilevanti per gli studi clinici, la maggiore comprensione del ruolo della tomografia ad emissione di positroni (Pet) di tau, nella caratterizzazione e stadiazione della malattia e lo sviluppo di nuovi biomarcatori “fluidi”, come i neurofilamenti leggeri e la neurogranina, che sempre si stanno integrando negli studi clinici. I biomarcatori sono stati usati come misure secondarie di esito in 16 studi su farmaci modificanti la malattia di fase 3 e in 29 di fase 2. Tra i più comuni la presenza di beta-amiloide e tau nel liquido cerebrospinale, la risonanza magnetica volumetrica e la Pet amiloide. “I biomarker svolgono un ruolo sempre più importante nello sviluppo di farmaci contro l’Alzheimer –scrivono Cummings e colleghi – sono coinvolti nella selezione dei partecipanti, l’individuazione del target, la previsione del decorso e l’evidenza di modifica della malattia, il monitoraggio degli effetti collaterali”.

Sinaptopatia

Ancora meglio sarebbe avere un biomarcatore di “disfunzionalità sinaptica”, al momento al centro delle ricerche degli esperti, come precisa Diluca. “Oggi si sa che nelle forme precoci della malattia avvengono modifiche nelle sinapsi di tipo eccitatorio – continua – che prima diventano disfunzionali con un mal funzionamento della trasmissione e successivamente portano a una riduzione fisica e netta dello spazio sinaptico. Il tutto prima che il neurone muoia. Tanto che la malattia di Alzheimer è stata categorizzata tra le cosiddette sinaptopatie, malattie che coinvolgono la disfunzione di una sinapsi”. E qui torna in gioco la proteina beta-amiloide, la cui formazione sembra proprio essere dovuta alla disfunzione del contatto sinaptico di tipo eccitatorio. “Nell’animale un biomarcatore che identifichi una disfunzionalità sinaptica in questa fase precoce è già stato individuato, ma manca la traslazione dei risultati” conclude Diluca. “Se lo trovassimo anche negli esseri umani avremo in mano qualcosa di molto prezioso, che ci permetterebbe di ‘tracciare’ la progressione della malattia sin dalle prime fasi”.

Fallimenti e resurrezioni

Non poteva mancare la malattia di Alzheimer tra quelle che nel 2019 hanno visto fallire trial su una qualche promettente molecola. Almeno secondo una lista stilata da FierceBiotech che ha selezionato i 15 flop più importanti dell’anno appena concluso, che ritengono abbia avuto conseguenze materiali sui loro sponsor e sui pazienti. Un “disperso” e un “recuperato” è il bilancio per i farmaci contro l’Alzheimer inclusi nella lista, se si considerano elenbecestat e aducanumab entrambi nati sotto lo stesso tetto, quello di Biogen ed Eisai. Il primo, un inibitore della Bace (Beta-secretase Cleaving Enzyme), enzima coinvolto nella formazione della beta amiloide. L’ennesimo con questo target che non ha superato le prove di efficacia e soprattutto sicurezza (anche umibecestat di Novartis della stessa classe d’azione ha subito la stessa fine). Il secondo aducanumab, un anticorpo monoclonale che sembra dover finire anch’esso nella lista nera di chi non ce l’ha fatta, dopo che lo scorso marzo Biogen e il suo partner Eisai, avevano interrotto due trial in fase avanzata in seguito a una valutazione di futilità. Una sorta di analisi ad interim che ha valutato prima della fine dello studio se saranno raggiunti gli outcome e che aveva mostrato poche speranza di successo per il trattamento. Fino al mese di ottobre del 2019, quando in seguito a dati raccolti su più pazienti, che hanno dimostrato l’efficacia del farmaco nel migliorare la cognizione a dosi elevate vi è stato un cambio di rotta, che ha permesso di “resuscitare” aducanumab.