Covid-19, Aifa autorizza uno studio con l’enoxaparina in 14 centri italiani

L’enoxaparina sodica, inhixa, sarà testata su 300 pazienti con quadro moderato o severo. La sperimentazione valuterà la sicurezza e l’efficacia dell’anticoagulante, somministrato a diversi dosaggi, nel migliorare il decorso della malattia. Gli specialisti spiegano il possibile meccanismo di azione

covid-19 enoxaparina

La valigetta del medico si arricchisce di un’altra molecola anti Covid-19: l’eparina a basso peso molecolare. L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha autorizzato l’avvio dello studio multicentrico Inhixacovid19 con l’anticoagulante eparina a basso peso molecolare (biosimilare di enoxaparina sodica, Inhixa) nel trattamento dei pazienti con quadro clinico moderato o severo di Covid-19. La sperimentazione valuterà la sicurezza e l’efficacia del farmaco, somministrato a diversi dosaggi, nel migliorare il decorso della malattia.

Lo studio Inhixacovid19

I centri coinvolti in Italia saranno 14, che arruoleranno 300 pazienti ammessi cui sarà somministrata enoxaparina biosimilare per via sottocutanea in mono-somministrazione giornaliera. L’azienda Techdow Pharma, filiale italiana della Shenzen Hepalink Pharmaceutical Group Saranno fornirà gratuitamente il farmaco a tutti i centri.

Nel dettaglio, un gruppo di 200 pazienti con dose di profilassi pari a 4.000 U.I. e un gruppo di 100 con dosi terapeutiche intermedie di 6.000, 8.000 o 10.000 U.I., in base alla massa corporea. Lo studio sarà coordinato da Pierluigi Viale, ordinario di malattie infettive dell’Università di Bologna e direttore dell’Unità operativa malattie infettive del Policlinico Sant’Orsola-Malpighi. Il protocollo della sperimentazione è stato presentato all’Aifa da un gruppo di lavoro composto anche da Benilde Cosmi, Maddalena Giannella, Maria Carla Re, Filippo Drago, Andrea Stella e Li Li.

“A differenza di altri farmaci utilizzati in off-label, enoxaparina presenta un rapporto beneficio/rischio comunque favorevole poiché la sua efficacia contro i fenomeni tromboembolici in questi pazienti è superiore agli eventuali effetti avversi” commenta Filippo Drago, direttore dell’Unità operativa di farmacologia clinica presso l’Aou Policlinico Vittorio Emanuele di Catania. Infine, l’uso di enoxaparina è fortemente consigliato in pazienti Covid-19 che assumono antiretrovirali, per l’elevato rischio emorragico derivante dalla loro interazione con farmaci anticoagulanti orali”.

Una dose non sufficiente

Come hanno ricordato gli esperti coinvolti nell’avvio dello studio le alterazioni della coagulazione e le complicazioni trombotiche nei pazienti Covid-19 hanno un ruolo significativo in termini di incidenza e di rilevanza clinica, rappresentando una delle più importanti variabili associate a mortalità. Motivo per cui lo scorso gennaio l’Organizzazione mondiale della sanità aveva raccomandato di prevenire il tromboembolismo venoso nei soggetti infetti da Sars-Cov-2 ricorrendo alla somministrazione sottocute di eparina, preferibilmente a basso peso molecolare.

L’insorgenza di eventi trombotici nei pazienti Covid-19 anche in corso di profilassi alla dose standard di 4.000 U.I. dimostra tuttavia come tale dosaggio non fosse sufficiente a prevenire complicanze. Perciò, in base alle evidenze scientifiche raccolte finora e ai risultati incoraggianti che provengono dagli studi svolti in Cina, sia in vitro sia sui pazienti, è nata l’idea di promuovere una sperimentazione anche in Italia impiegando, a scopo terapeutico, un dosaggio medio-alto del farmaco. “Siamo grati ad Aifa per questa celere approvazione” ha dichiarato Viale, sottolineando la necessità di acquisire rapidamente evidenze lavorando all’interno di trial clinici, associando alle intuizioni e speranze degli esperti il necessario rigore metodologico.

Già usata contro Sars e Zika

“L’eparina può rappresentare uno dei cardini della terapia anti-infiammatoria e già in passato era stata documentata la sua azione antivirale contro la Sars e il virus Zika” ha riferito Viale a SkyTg24. “L’idea di usare l’eparina a basso peso molecolare è nata progressivamente sulla base soprattutto delle osservazioni cliniche e anatomo-patologiche. Queste ci hanno portato a ritenere che fosse necessario scoagulare i pazienti per evitare la diagnosi trombotica. In seguito abbiamo visto che un certo numero di pazienti sottoposti alla normale terapia anti-coagulante con le normali dosi di eparina in realtà aveva comunque una significativa incidenza di ipercoagulzione e eventi tromboembolici importanti. Allora da queste osservazioni è nato il progetto di pensare di usare dosi più alte di eparina. Correlato anche ai molteplici aspetti dell’uso dell’eparina, un farmaco che ha una versatilità di azione molto significativa”.

Il razionale dello studio

Come spiega Venerino Poletti, direttore Pneumologia dell’Ospedale GB Morgagni di Forlì e past president dell’Associazione italiana pneumologi ospedalieri (Aipo) la ben nota enoxaparina ha un effetto sulla coagulazione ed è già usata per trombosi venose profonde e tromboembolia polmonare. Il motivo per cui può essere utile nell’infezione virale da Sars-Cov-2 è che nei pazienti con Covid-19 le analisi di laboratorio hanno mostrato un aumento spropositato del D-dimero: “uno dei marker della fibrinolisi – aggiunge Poletti, che è anche docente universitario presso l’University Hospital, Aarhus, in Danimarca– che quando è presente, in genere è sempre accompagnato anche da trombosi. Inoltre le angio-tac e le altre indagini di imaging hanno mostrato aspetti di trombosi toracica ed extra toracica” continua”.

Il peso delle biopsie

Prosegue Poletti: “Iniziamo ad accumulare anche i dati sulle biopsie polmonari che stiamo eseguendo. Sono molto preliminari, ma evidenziano che, per esempio, si verificano trombosi nei capillari polmonari”.

Si sa inoltre che il 5-6% dei casi di Covid-19 ha un decorso molto grave, ed è ormai noto il ruolo centrale dell’infiammazione: “vi è un’attivazione dell’inflammasoma in modo spropositato” riferisce ancora Poletti. “I soggetti reagiscono con la tempesta di citochine che a sua volta è strettamente legata alla coagulazione. Questo in sintesi è il razionale che ha portato a disegnare lo studio Aifa”.

Poletti plaude al fatto che in attesa di avere un vaccino o un farmaco in grado di inibire l’ingresso del Sars-Cov-2 nelle cellule umane o la sua replicazione, si ricorra a medicinali già noti, che combinati insieme possono rallentare la progressione della malattia. “Si cerca di colpire i diversi meccanismi patogenetici di sviluppo della malattia, i sui vari stadi, per fermarla”.

Ingannare il virus

L’eparina inoltre sembra avere anche altri effetti oltre a quelli noti sulla coagulazione di cui però, per ora, si hanno dati solo da studi in vitro. “Ha un effetto immuno modulatore – continua Poletti –  va a cambiare la risposta immunitaria e ha, probabilmente, effetti sulla proliferazione virale e sulla diffusione del virus”. In effetti, i dati che giungono dall’Oriente, suggeriscono un ruolo di inhixa nel limitare l’azione patogena del virus.

L’eparina ha infatti una struttura molto simile all’eparan solfato, molecola presente sulla superficie cellulare del nostro organismo e usata dal Sars-CoV-2 per aderire alla cellula, prima di entrarvi e liberare all’interno sostanze tossiche chiamate citochine. L’anticoagulante attrae il virus che si attacca alla molecola del farmaco: il virus viene così “ingannato” e, anziché aggredire le cellule sane, aggredisce l’eparina. A conferma di ciò, i test cinesi effettuati da Techdow mostrano in vitro l’efficacia antivirale di inhixa. Associata alla capacità di interferire altresì con la “tempesta citochinica” che caratterizza la fase iper-infiammatoria della malattia, che è quella più pericolosa per il paziente.

Agire tempestivamente

Poletti sa che non è ancora dimostrato come muoiano i pazienti Covid-19, né che gli eventi trombo embolici siano la causa di morte o meno. “Questa ha comunque un coinvolgimento polmonare – aggiunge – e non va dimenticato che i pazienti presentano anche e soprattutto una polmonite. Gli eventi trombo embolici però sono una concausa del peggioramento della malattia e al momento l’unica strada percorribile è colpirla su più punti. Non c’è ombra di dubbio, i pazienti Covid-19 vanno curati subito con i farmaci disponibili prima che abbiano un’insufficienza respiratoria grave”.