Tsunami sui trial non-Covid, rischiano i nuovi farmaci e il mondo della ricerca

La pandemia sta avendo pesanti ripercussioni sulle sperimentazioni cliniche orientate su cure diverse da quelle previste per contrastare Sars-CoV-2. Abbondano in tutto il mondo i programmi congelati o abbandonati. Dal numero 179 del magazine

prevenzione del tumore del colon-retto

La diffusione del Covid-19 ha svuotato gli ambulatori medici con un crollo pressoché totale della presenza di informatori scientifici (-98%) e di pazienti (-60%) secondo dati Iqvia. Meno evidente ma, forse, con effetti a lungo termine più pesanti, il risultato delle restrizioni logistiche e dei timori di contagio per quanto riguarda l’attività di ricerca clinica.

L’impatto sulla attività di ricerca

Il sito ClinicalTrials.gov traccia (al 24 maggio) 1.673 studi in corso per testare vaccini e terapie per l’emergenza epidemica mentre l’Eu Clinical Trials Register ne riporta 191 (accesso 15 maggio). Le attività di ricerca sono in aumento costante (i numeri erano rispettivamente 997 e 131 a fine aprile) con il conseguente dirottamento di risorse logistiche e umane; questa disruption, unita ai timori di contagio per i malati coinvolti e le restrizioni in essere, provoca effetti gravissimi sui trial clinici per tutte le altre patologie. L’impatto è globale vista la diffusione geografica dello sforzo di ricerca su Covid-19.Una recente survey condotta negli Stati Uniti dalla Association of clinical research professional (Arcp) e da Continuum, società specializzata in ricerca clinica, presso circa 300 siti di sperimentazione in tutto il mondo evidenzia che nel 31% dei casi i responsabili dei siti temano la chiusura a causa delle restrizioni e i timori legati alla crisi sanitaria mentre l’80% dichiara che almeno uno dei progetti in corso è stato congelato o sospeso.

Secondo il personale intervistato la maggior parte dei pazienti preferisce non recarsi presso i centri e nel 52% dei casi è convinto che i malati temano le interazioni con il personale sanitario. Benché la Food and drug administration abbia recentemente accettato l’alternativa di un home delivery dei farmaci con l’ausilio di personale infermieristico specializzato, solo il 19% degli intervistati ritiene che la soluzione possa dare risultati positivi. Un impatto molto significativo sull’andamento degli studi in corso è atteso in particolare per alcune aree terapeutiche come reumatologia, cardiologia, neurologia, endocrinologia e malattie rare.

La criticità dei siti viene percepita molto alta già a metà marzo in Europa e cresce progressivamente anche negli Stati Uniti con il diffondersi geografico del virus. A metà maggio, secondo un ricerca condotta da Wcg Clinical su più di mille siti in ventinove Paesi meno del 15% era in fase attiva di arruolamento (erano il 62% a fine marzo) ma si intravedono segni di ripresa poiché, secondo la stessa fonte, a inizio maggio erano raddoppiati i siti che consideravano possibile ricominciare le attività entro due/quattro settimane.

Cosa pensano le aziende

Il punto di vista delle aziende è del resto allineato a questi risultati. Un recente report Iqvia riporta che, a seguito di interviste condotte già nelle prime settimane della pandemia, ben diciassette fra le aziende Top20 dichiarava impatti sugli studi clinici in corso e quasi il 50% riteneva certi i ritardi nella attivazione dei nuovi progetti. Uno studio continuativo di Biopharmadive aggiornato al 15 maggio conta che dall’arrivo della epidemia in Europa e Usa (inizi marzo) quasi cento aziende abbiano in qualche modo ritardato o bloccato l’attività di ricerca clinica.L’impatto è più ampio nelle fasi più precoci e più di cento ricerche di Fase I sono state interessate.

Si tratta sicuramente di una stima al ribasso poiché non tutte le aziende annunciano nel dettaglio l’effetto sui progetti in corso. Le conseguenze di un allentamento della ricerca clinica non Covid potrebbe causare impatti gravi sulla pianificazione dei lanci previsti dalle aziende per i prossimi 12/18 mesi. Le conseguenze si allargano ovviamente ai pazienti e alle strutture sanitarie. L’arruolamento negli studi clinici significa per molti pazienti una possibilità di accesso all’innovazione e a una speranza di cura altrimenti non disponibile. Non va dimenticato, inoltre, che la sperimentazione sponsorizzata è un importante fonte di risorse aggiuntive per le strutture ospedaliere.

Anche non tenendo conto dei ricavi diretti per i pazienti arruolati nei vari trial clinici, una analisi condotta da Altems ha calcolato che i costi evitati per ogni malato coinvolto relativi ad esami clinici, farmaci, etc. sono significativi. Secondo il modello proposto, infatti, il tasso di risparmi è di 2,2 quindi, se un paziente in sperimentazione costa in media 10 mila euro, se ne possono calcolare circa 22 mila di costi evitati al Servizio sanitario nazionale.

Le indicazioni delle agenzie regolatorie

L’Ema già il 25 marzo ha condiviso una bozza di linee guida sulla gestione degli studi clinici in fase di epidemia Covid-19 richiedendo eventuali commenti entro un mese. Pur notando che “non è possibile fornire consigli generali applicabili su come devono essere gestiti i diversi aspetti relativi alla pandemia, poiché le implicazioni sulle sperimentazioni cliniche dovrebbero essere molteplici”, invita gli sponsor “a pianificare in modo da immaginare come le deviazioni sistematiche derivanti dalle misure e dalle decisioni individuali relative alla pandemia Covid-19 potrebbero impattare lo studio”, oltre a registrare tali deviazioni e le relative cause loro.

L’agenzia europea afferma di aver adottato un approccio “flessibile e pragmatico” nella valutazione dei dati di sperimentazione coinvolti e presentati all’agenzia a sostegno delle domande di immissione in commercio. La pandemia ha avuto un impatto importante sullo svolgimento di studi clinici in tutto il mondo. Riconoscendo questo impatto, praticamente tutte le autorità nazionali hanno pubblicato orientamenti per sponsor, ricercatori e comitati di revisione istituzionale (Irb)/comitati etici di ricerca (Rec) per quanto riguarda lo svolgimento di sperimentazioni cliniche.

L’analisi dei documenti evidenzia come in diversi frangenti le indicazioni non siano complete o non siano omogenee fra loro. In alcuni di questi documenti si fa riferimento alla possibilità di condurre alcune fasi degli studi clinici da remoto sia per quanto riguarda i processi gestionali e amministrativi che nella conduzione del trial con i pazienti.

La via dell’Aifa

L’Agenzia italiana del farmaco, per esempio, prima ancora di riprendere sul proprio sito la posizione assunta lo scorso 19 maggio dalla Commissione tecnico scientifica (si veda sotto), nelle linee guida pubblicate a marzo, ha ammesso gli incontri virtuali per i comitati etici e ha incluso nelle indicazioni la possibilità di gestione da remoto con i siti. In particolare, alcuni metodi eccezionali come i contatti telefonici o, ancora meglio, le videoconferenze con il personale del sito sono considerati possibili.

Questi metodi devono essere descritti dallo sponsor/Cro in un documento di Standard operation procedure (Sop) e devono essere valutati e approvati dal Data protection officer. Il Dpo può valutare anche metodi più rischiosi di accesso a dati sensibili come la registrazione video o la condivisione di documenti in aree elettroniche condivise considerando la necessità di sottoporre la questione all’Autorità italiana per la protezione di dati.

Le scelte della Food and Drug administration

La Fda si spinge oltre nel considerare le possibilità di digitalizzazione, al di là dei soli aspetti documentali e amministrativi. L’agenzia si è espressa in modo formale nella sua guida iniziale per gli sponsor su come affrontare le questioni sollevate dal focolaio nel contesto di sperimentazioni cliniche per altri prodotti. Tali indicazioni hanno rilevato più volte che potrebbe essere necessario prendere in considerazione “metodi alternativi” per i siti anche rispetto ai contatti con i pazienti, ad esempio con “visite virtuali” di follow up quando possibile.

Un altro provvedimento in questo senso è stato emesso da Fda contestualmente alle linee guida (20 marzo) con l’annuncio che, come parte degli sforzi per affrontare l’epidemia di Covid-19, l’agenzia introduce una nuova politica che consente ai produttori di alcuni dispositivi non invasivi di misurazione dei segni vitali di espandere il loro uso in modo che i fornitori di assistenza sanitaria possano utilizzarli per monitorare i pazienti da remoto. I dispositivi includono quelli che misurano la temperatura corporea, la frequenza respiratoria, la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. Alcune delle modifiche procedurali citate nei vari documenti (possibilità di ‘virtualizzazione’ delle visite, gestione remota del monitoraggio dei siti, utilizzo di laboratori locali al posto delle strutture ospedaliere irraggiungibili o chiuse) fanno parte di un processo di virtualizzazione della ricerca clinica.

Verso i virtual clinical trial?

Il concetto di “virtual clinical trial” non è certamente nuovo. Grazie ai progressi nei dispositivi connessi, nelle piattaforme di trasmissione dati, e nelle opzioni di terapia domiciliare, questo modello è tecnicamente applicabile a un numero sorprendentemente ampio di aree di terapeutiche, per esempio sistema nervoso centrale, dermatologia, cardiologia, molte patologie respiratorie o l’endocrinologia. Solo se uno studio clinico richiede procedure di trattamento complesse, monitoraggi da svolgersi in ambito ospedaliero o se coinvolge pazienti con patologie acute non è appropriato; tuttavia le soluzioni ibride possono comunque consentire un buon grado di ottimizzazione delle risorse.

Gli ostacoli maggiori derivano da considerazioni legate alla gestione e conservazione dei dati sensibili e dalla necessità di attivare sistemi di qualità e regolamenti adeguati alla nuova modalità. Al momento la maggior parte delle indicazioni e semplificazioni citate sono frammentate e limitate alla gestione dell’emergenza ma è evidente che le difficoltà pratiche di raccogliere informazioni in siti specifici durante la limitazione della mobilità della pandemia Sars-CoV-2 fungono da catalizzatore per una possibile più ampia transizione in questo senso.

Una verifica preventiva sugli arruolabili

La Commissione tecnico scientifica dell’Aifa si è espressa lo scorso 19 maggio in merito alle nuove sperimentazioni cliniche in ambito Covid. Si legge nella nota diramata dall’Agenzia: “In considerazione dell’attuale andamento dell’epidemia da Sars-CoV-2, e della conseguente riduzione del numero di pazienti arruolabili negli studi clinici, si richiama l’attenzione di coloro che intendessero proporre nuove sperimentazioni sulla necessità di verificare preventivamente l’effettiva possibilità di arruolare i soggetti previsti.

In ogni caso, in linea con le recenti raccomandazioni dell’Oms (che invita espressamente a promuovere soprattutto attività di ricerca collaborative a livello nazionale e internazionale per ridurre lo spreco di risorse ed evitare duplicazioni e studi sottodimensionati), l’attuale orientamento è quello di favorire l’aggregazione di più centri clinici al fine di raggiungere la numerosità campionaria sufficiente a rispondere al quesito clinico con rigore metodologico e in tempi contenuti”. Nell’invitare i proponenti a consultare preventivamente la lista degli studi autorizzati disponibile sul sito dell’Agenzia, “in questa fase dell’andamento epidemiologico” è comunque sconsigliata la presentazione di richieste di programmi di usi terapeutici su farmaci “per i quali non siano disponibili risultati sufficientemente promettenti da studi clinici”.