L’emergenza frena le sperimentazioni, ma dimostra che semplificare è possibile

L’impatto sui trial e sul reclutamento dei pazienti è stato significativo. La prontezza con cui Aifa ha reagito per velocizzare l’avvio di studi su Covid-19 lascia intravedere la possibilità di un sistema più snello ed efficiente, con meno burocrazia e duplicazioni. Ne abbiamo parlato con Aicro. Dal numero 179 del magazine

La pandemia ha avuto almeno due effetti importanti sul mondo della sperimentazione clinica dei medicinali. Il primo: ha frenato bruscamente la ricerca su patologie diverse da Covid-19. Il secondo: ha dimostrato che è possibile rendere più snello, rapido ed efficiente il sistema dei trial in Italia. Lo spiega ad AboutPharma l’Associazione italiana Contract research organization (Aicro), la rappresentanza delle aziende di ricerca a contratto che forniscono supporto all’industria farmaceutica e ai centri di ricerca nel campo della sperimentazione clinica.

L’impatto di Covid-19

“L’emergenza ha avuto un impatto sul reclutamento dei pazienti, ma anche su visite periodiche, esami, con un rallentamento generale che ha pesato sugli studi in corso, per non parlare dell’attivazione di nuovi studi. Il blocco è stato quasi totale, molti centri clinici sono rimasti inaccessibili per un paio di mesi”, spiega Donato Bonifazi, presidente di Aicro. La maggior parte della Cro si trova in Lombardia, la Regione più colpita dall’emergenza: “È vero, in Lombardia la situazione è stata drammatica”, sottolinea Bonifazi, ed è stata comunque complessa anche in altre aree: “Sebbene le sperimentazioni si svolgano spesso in tutta Italia, molti centri clinici sono concentrati nella aree più colpite, soprattutto quei centri avanzati in grado di partecipare alle sperimentazioni internazionali più importanti”.

Reclutamento e visite

Le difficoltà a reclutare pazienti per i trial le ha segnalate anche l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), che in una nota relativa ai trial su Covid-19 invita a “verificare l’effettiva possibilità di arruolamento prima di proporre nuove sperimentazioni”. Una problema comune anche a sperimentazioni che non riguardano il nuovo coronavirus. Fabrizio Forini, coordinatore del working group “Dati e comunicazione” di Aicro, conferma: “Soprattutto ad aprile, la riduzione del numero di pazienti è stata evidente. Va considerato che prima dell’emergenza la ricerca clinica non si concentrava prevalentemente sulle malattie infettive ma in altri ambiti. In aree come l’oncologia o le malattie neurodegenerative, il reclutamento è crollato pesantemente. E anche quando i pazienti ci sono, non si recano nei centri clinici. Quindi l’impatto è stato importante”. Prima dell’emergenza Covid, il gruppo coordinato da Forini ha realizzato una survey sullo stato delle Cro in Italia, i cui risultati sono stati resi pubblici di recente.

Semplificare in emergenza

La ricerca di terapie efficaci contro Covid-19 ha determinato una serie di semplificazioni e accelerazioni nei processi regolatori che governano il sistema della sperimentazione clinica dei medicinali. Un sistema che, da molto tempo, si chiede di rendere più snello, efficiente e attrattivo per gli investimenti provenienti dall’estero. “La semplificazione in emergenza – commenta Bonifazi – è stata notevole. Certamente il sistema italiano non eccelle per rapidità ed efficacia. Che l’emergenza possa spingere a rendere il sistema più dinamico è un nostro auspicio, ma lo auspicavamo anche prima della pandemia. Aifa ha aperto alla possibilità di effettuare visite di monitoraggio a distanza, con l’ausilio di strumenti telematici. Ma allo stesso tempo – sottolinea il presidente Aicro – ha posto una serie di paletti, presupponendo l’autorizzazione da parte del Data protection officer del singolo centro clinico, non sempre rapidissima, oppure ‘raccomandando ma non prescrivendo’ un parere da parte del Garante della privacy. Forse questo approccio non consente di affrontare rapidamente i problemi, che nel mondo della sperimentazione clinica sono problemi estremamente pratici”.

Passi in avanti, però, ne sono stati fatti: “Sono state semplificate – spiega Bonifazi – le procedure di autorizzazione, così per tutti gli studi su Covid c’è un’unica procedura centralizzata e un solo comitato etico, quello dell’Istituto Spallanzani. Questo è un approccio che, se conservato, semplificherebbe in futuro i processi di autorizzazione per le sperimentazioni cliniche, evitando il ‘calvario’ di procedure quasi analoghe per ogni singolo Comitato etico, che nel caso di studi multicentrici rende tutto molto più complesso. L’auspicio – secondo il presidente Aicro – è che si possa lavorare insieme per semplificare, evitare duplicazioni e avvicinare il sistema italiano a quello europeo”.

La digitalizzazione

La pandemia ha avuto anche un altro effetto: ci ha ricordato il potenziale, ancora non sfruttato, della digitalizzazione, che avrebbe potuto assicurare (in alcuni casi lo ha fatto) un grande aiuto alla ricerca clinica al tempo di Covid-19. “La tecnologia c’è, ma manca una chiara cornice di regole che dica quando puoi utilizzarla. La telemedicina appare quindi come uno strano oggetto di cui tutti parlano, ma che non si utilizza molto”, commenta Fabrizio Forini. “Non c’è un quadro metodologico di riferimento, esiste la tecnologia – ribadisce Forini – ma se ne fa un uso episodico. Anche nel caso di semplici strumenti di contatto e comunicazione, come la videochiamata. Si preferisce ancora, o almeno fino marzo era così, far andare un paziente verso il centro clinico. C’è poi il tema dei dati sanitari e della privacy, dei dispositivi wearable. Il futuro è già qui, ma nessuno fa il primo passo per applicarlo concretamente”. Anche nel mondo delle Cro si procede in ordine sparso: alcune sono più attrezzate o beneficiano di un’esperienza multinazionale, altre meno.

L’ideale, secondo Forini, sarebbe che – come accade in altri Paesi – le autorità regolatorie aprissero un confronto con tutte le parti interessate, comprese le Cro. “Tutti noi abbiamo constatato con quanta prontezza Aifa abbia reagito all’emergenza Covid-19 ammettendo l’utilizzo di molte tecnologie e servizi, come l’invio del farmaco a casa del paziente, l’assistenza infermieristica a domicilio, il ricorso a videochiamate in sostituzione delle visite di monitoraggio. Ma si tratta – avverte Forini – di una reazione a una crisi molto acuta. A leggere bene le indicazioni Aifa, si capisce che finita l’emergenza tutto tornerà come prima”.

Una lezione

C’è ancora una lezione “offerta” dalla pandemia che vale la pena citare. La riassume il presidente di Aicro Bonifazi: “L’emergenza ha ricordato quanto è fondamentale la sperimentazione clinica. Quello che abbiamo vissuto e stiamo vivendo dovrebbe davvero far capire quanto poco e male si investa sulla salute e quanti benefici, invece, genera investire su questo settore”. Prendiamo appunti per il post-pandemia.

Le Cro in Italia: una fotografia aggiornata

Il mercato italiano della Contract research organization (Cro) non è mai stato ufficialmente quantificato. Di recente, l’associazione italiana che le rappresenta (Aicro) ha pubblicato i risultati di una survey, condotta a fine 2019 e curata dal working group “Dati e comunicazione”.

Una premessa: “Secondo alcune analisi – afferma Aicro – il mercato globale delle organizzazioni di ricerca a contratto (Cro) ha un valore di circa 29 miliardi di dollari (2016) e dovrebbe crescere con un tasso previsto del 7% fino 40 miliardi entro il 2020, poiché gli sponsor farmaceutici continuano a investire in ricerca e sviluppo e a esternalizzare una parte maggiore di questa attività a fornitori indipendenti di servizi. In accordo a queste stime, il 41% dello sviluppo clinico è esternalizzato, una metrica che si prevede salirà al 50% entro il 2020, poiché i costi e la complessità dello sviluppo aumentano in un ambiente di rimborso e regolamentazione sempre più oneroso e poiché gli sponsor cercano soluzioni più efficienti attraverso le loro Cro partner”.

Secondo i numeri Aifa, nel nostro Paese sono registrate presso l’Osservatorio sperimentazione clinica (Ossc) 194 Cro, di cui 106 italiane e 88 estere. Al momento della survey, 23 aziende erano associate ad Aicro: “apparentemente” il 12 % delle Cro dall’Osservatorio, ma verosimilmente di gran lunga quelle più rappresentative. Vediamo cosa è emerso.

Il 74% in Lombardia

Il 61% delle Cro rappresenta aziende internazionali con una presenza sul territorio italiano. Il 39% è costituito da aziende italiane, di cui alcune associate o “federate” con altre aziende all’estero. Il 74% delle Cro ha sede principale in Lombardia (di cui l’82% a Milano), il 17% nel Lazio e il rimanente in altre Regioni.

Le attività

Per quanto riguarda la tipologia di attività, l’indagine rivela che la maggioranza (57%) si occupa “principalmente” di business internazionale (ossia generato all’estero). Il 24% di business locale (generato in Italia) e il 19% di business equamente ripartito tra internazionale e locale. La maggioranza (81%) delle associate si occupa principalmente di studi clinici interventistici (Fase I-IV). Il 5% si occupa quasi esclusivamente di studi osservazionali/ epidemiologici e in generale non-interventistici. Il 14% ha una caratterizzazione “mista” in questo senso.

Le dimensioni

La maggioranza delle associate si caratterizza come Cro di piccole dimensioni. La media dei dipendenti per azienda è di 105, ma la mediana è di soli 25. Il 28% ha più di 100 dipendenti, il 24% tra 25 e 100 dipendenti e il 48% ha meno di 25 dipendenti. Le dimensioni delle aziende sembrano in correlazione con la tipologia di business: nelle aziende di piccole dimensioni appare prevalente il business generato localmente mentre nelle aziende di dimensioni medie o grandi prevale il business generato a livello internazionale.

Il capitale umano

Le Cro associate ad Aicro impiegano come dipendenti (considerando tutte le forme contrattuali) più di 2.200 addetti. “Parliamo di alcune migliaia di professionisti e il dato è sottostimato, quasi tutti laureati in discipline scientifiche e con un lavoro che genera un altissimo valore aggiunto. Eppure oggi non c’è ancora per loro un adeguato riconoscimento”, commenta Fabrizio Forini, coordinatore del working group “Dati e comunicazione” di Aicro.

Per quanto riguarda i profili professionali, prevale largamente la professione del Clinical research associate (Cra) con circa 1.000 addetti. Gli addetti agli affari regolatori e start up sono circa 400. I project manager/team leader contano circa 390 addetti. Gli statistici/addetti al data management in aggregato sono cira 90 addetti. Tutte le altre professioni sono coperte da circa 400 addetti.

Il Clinical research associate costituisce tutt’ora (e storicamente) la posizione “entry-level”. La durata media d’impiego in questa professione è genericamente breve (4.5 anni) e trova solitamente il suo sviluppo in altre professioni. Come segnala Aciro, si tratta di una figura professione assai richiesta, ma scarsamente disponibile sul mercato. La formazione accademica, inoltre, non copre del tutto la costante richiesta di queste professionalità e le Cro contribuiscono largamente agli investimenti necessari all’addestramento.

Sia i project manager che i gli specialisti di affari regolatori e start up, sono professioni più specialistiche e in qualche misura ancora di “nicchia”. Sono richieste esperienza e nozioni sia tecniche che “soft” per ricoprire questi ruoli nell’ambito della ricerca clinica. Generalmente la durata d’impiego è molto più prolungata che per i Cra. Sono comunque molto richiesti ed è relativamente scarsa la disponibilità. Almeno per i project manager, esiste grande competizione tra Paesi per assicurarsi una rappresentatività nei centri di eccellenza.

Gli specialisti in Statistica (biometria) e Data management possono contare almeno in parte sulla disponibilità di formazione accademica. Sono percentualmente più rappresentati nelle Cro di medie e piccole dimensioni e più legate al business generato localmente. Trattandosi di attività che virtualmente possono essere ricoperte ovunque, la competizione con risorse analogamente qualificate provenienti da Paesi con basso costo del lavoro (es. India) è molto rilevante.

Fra le altre professioni figurano, a titolo di esempio, management, quality professional (quality assurance/ quality management), addetti alla farmacovigilanza, alla negoziazione dei contratti e altri.

Investimenti e pagamenti

Nel 2018 le aziende Aicro hanno contribuito finanziariamente agli introiti del “sistema” con circa 73-75 milioni di euro tramite i pagamenti erogati ai centri e all’autorità regolatoria. I pagamenti verso Comitati etici e autorità per l’attivazione dei nuovi studi (inclusi emendamenti ai protocolli) ammontano a circa 22-23 milioni di euro (30% del totale). I pagamenti ai centri sperimentali valgono circa 51-52 milioni di euro a copertura dei costi sostenuti dal Ssn per l’esecuzione degli studi e a fronte del contributo dei centri nell’arruolamento (70% del totale).

“Benché questi pagamenti riflettano in realtà gli investimenti dell’industria e degli sponsor in generale – si legge nella survey Aicro – le Cro hanno considerevole influenza nel dirigere tali investimenti presso le strutture più adatte e preparate a gestire l’esecuzione deli studi e sono quindi partner importanti dell’industria nella gestione del ritorno dell’investimento”.

Il sorpasso

L’indagine Aicro prova anche a trarre una conclusione circa la penetrazione di mercato delle Cro in Italia. Con le dovute cautele: i dati relativi al numero di studi “lanciati” nel 2018 sono poco robusti, per oggettive difficoltà di definire e spesso documentare con precisione questo dato. Secondo Aifa, nel corso del 2018 sono stati autorizzati 666 studi clinici (interventistici). La survey Aicro riporta circa 330 studi su 2500 centri (compresi gli osservazionali, comunque in netta minoranza) lanciati da 18/21 associate. Il dato sembrerebbe indicare un’alta o altissima penetrazione di mercato da parte delle Cro, pari a circa il 50 per cento. Ma Aicro avverte: “È auspicabile che ulteriori analisi, più dettagliate e precise, vengano svolte in questo senso. Il numero di studi attivati nell’unità di tempo è infatti un indicatore solo parziale delle tendenze di mercato”. Il tema è quello di un possibile sorpasso della ricerca affidata alle Cro rispetto a quella condotta direttamente dall’industria farmaceutica: “Non possiamo dirlo con certezza perché servono indicatori più solidi, ma la tendenza c’è ed è osservata da molto tempo”, sottolinea Forini. A supportare la tesi è anche un altro trend in atto nel mondo pharma: “Nelle aziende farmaceutiche le direzioni mediche, che tradizionalmente seguono gli studi clinici, sono sempre meno affollate. È il segno che questo lavoro la fanno altri, cioè le Cro”, spiega ancora Forini.

Il ruolo delle Cro è cresciuto nel tempo. “Diventano sempre più player globali nello scenario della ricerca clinica”, sottolinea il presidente di Aicro, Donato Bonifazi. “Sono soggetti relativamente nuovi rispetti alla storia ‘antica’ delle industrie farmaceutiche. Rispondono – spiega Bonifazi – all’esigenza di gestire norme e complessità crescenti, che spingono le aziende ad avvalersi sempre più di soggetti specializzati, che operano in un contesto con una pluralità attori, dal mondo accademico alle partnership pubblico-privato”. Un ecosistema in cui la collaborazione assume un ruolo sempre più importante: “Lo vediamo oggi con la sfida della pandemia. La risposta non può arrivare da un solo attore o da una sola azienda. Il mondo scientifico cerca di cooperare per trovare risposte e le Cro – conclude Bonifazi – fanno la loro parte”.