Cellule staminali e diabete: Italia in prima linea nei programmi di ricerca

Sono incoraggianti i risultati pre-clinici che mirano alla sostituzione delle cellule beta. Lorenzo Piemonti direttore del Diabetes Research Institute dell’Ospedale San Raffaele di Milano, spiega lo stato dell’arte degli studi. *Dal numero 179 del magazine

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Agli inizi di questo nuovo decennio, tra le inno­vazioni annoverate dal Time come rivoluziona­rie per l’healthcare nei prossimi anni, c’era anche la tera­pia con cellule staminali per la cura del diabete. A piccoli passi e con un avanzamento quasi silenzioso, l’ap­proccio è infatti arrivato in clinica già da tempo, con numerose bio­tech che stanno inseguendo il tra­guardo. Alcune più indietro ancora in fase preclinica, altre lanciate in avanti già in clinica, con i primi risultati di fattibilità e sicurezza.

“Oggi – come spiega Lorenzo Pie­monti, direttore del Diabetes Re­search Institute dell’Ospedale San Raffaele di Milano e dello Human Islet Transplantation Programme, uno dei pionieri del trapianto di isole pancreatiche e di staminali – nessuno ha ancora dimostrato che le cellule staminali siano in grado di guarire il diabete negli essere umani (ma solo in studi preclinici). Ma siamo in una fase in cui abbia­mo visto che le cellule beta derivate da staminali, sopravvivono nell’or­ganismo e producono insulina”.

Beta is better

Nelle persone con diabete di tipo 1 e nelle forme più avanzate del tipo 2, le cellule beta delle isole di Lan­gerhans all’interno del pancreas non producono più insulina. Nel caso del diabete di tipo 1 la causa è nel si­stema immunitario stesso, che non riconoscendo queste cellule come un qualcosa di interno all’organismo, le attacca fino a distruggerle. Nonostan­te la scoperta dell’insulina avvenuta quasi cento anni fa (con un premio Nobel conteso) abbia trasformato il diabete da malattia mortale a cronica, si tratta pur sempre di un approccio sintomatologico e non curativo, che non risolve la patologia. Ben diverso sarebbe preservare le cellule beta nelle persone che ancora le hanno, o farle ri­crescere o trapiantarle in chi non le ha più.

Una filosofia di ricerca chiamata “beta is better” che è anche alla base degli studi di Piemonti. “Se potessi avere le cellule beta invece di qualsiasi terapia sarebbe la soluzione migliore, perché svolgono il loro mestiere di produrre insulina in maniera perfet­ta. Perciò lavoriamo sui sistemi che vanno o a preservare le cellule beta an­cora funzionanti, o su approcci di so­stituzione so­stituzione, per esempio con le cellule staminali, uno di quelli su cui stiamo lavorando di più. Noi in collaborazio­ne con l’University Hospital of Vrije Universiteit Brussel (Vub), siamo stati il primo gruppo in Europa – e per ora l’unico – a impiantare cellule stami­nali pluripotenti per la terapia del dia­bete di tipo 1”.

La prima volta in clinica

Lo studio a cui si riferisce Piemonti risale a gennaio del 2019, quando il Center for Beta Cell Therapy in Dia­betes – coordinatore di un consorzio internazionale sulla medicina tra­slazionale nel diabete di cui fa parte anche il centro del San Raffaele – in collaborazione con ViaCyte, società di medicina rigenerativa, e con il so­stegno di Horizon 2020, fece partire la prima sperimentazione clinica in Europa. Uno studio complementa­re a un altro simile già avviato negli Usa e in Canada dalla stessa Viacyte nel 2017, per i pazienti ad alto rischio che sono in lista di attesa per i trapianti di donatori.

Il trial di fase I aveva lo scopo di verificare la sicurezza di un prodotto di cellule progenitrici pancreatiche incapsulate (PEC-Direc, noto anche come VC-02), della stessa company, progettato per sostituire le cellule beta e impiantato sottocute nei pazienti con diabete di tipo 1 a una dose subterapeutica. Successivamente la sperimentazione prevede una fase II per studiare la capacità del sistema di produrre livelli di insulina adeguati a controllare i livelli di glucosio nel san­gue.

Gli studi

“Lo studio di fase I/II non entra ancora nel merito dell’effetto terapeu­tico – precisa Piemonti – ma serve per testarne la tossicità e valutare se le cellule che sono all’interno del device sopravvivono nel tempo. Si impianta­no diversi dispositivi e poi si tolgono a tempi predefiniti, per vedere cosa suc­cede alle cellule al loro interno”. Gli ultimi dati sui trial in corso sono stati presentati da Viacyte – la società che ha un prodotto in fase più avanza­ta – lo scorso ottobre, in occasione del Cell & Gene Meeting on the Mesa, che si è svolto in California.

“Mentre l’ottimizzazione della procedura con­tinua – aveva riportato l’azienda in una nota – i dati preliminari mostra­no che le cellule impiantate, quando efficacemente innestate, sono in gra­do di produrre il peptide C circolan­te, un biomarcatore per insulina, in pazienti con diabete di tipo 1”. Dati che dimostrerebbero che le “nuove” cellule B funzionerebbero come pre­visto e in modo simile alle “origina­li”.

Un passaggio molto promettente, come conferma Piemonti, “perché di­mostra che il procedimento è sicuro, che le celle possono sopravvivere e che possono anche differenziare in cellule che producono insulina. Ma non è an­cora un approccio terapeutico – con­tinua – non sappiamo se la quantità di cellule che ci sono dentro bastano per produrre abbastanza ormone per cu­rare un paziente, per quanto lo posso­no fare ecc. Questo sarà il centro della ricerca dei prossimi anni”.

Gli altri giocatori

Viacyte però non è l’unica a correre questa gara. Proprio lo scorso febbraio la canadese Sernova ha annunciato i ri­sultati positivi del primo paziente trat­tato in un trial clinico di Fase I/II con il suo Cell Pouch System, contenente cel­lule terapeutiche (cioè cellule donatrici umane, cellule umane corrette e cellule staminali derivate) per il diabete di tipo 1 presso l’Università di Chicago.

Il di­spositivo è progettato per integrarsi con il tessuto al momento dell’impianto, formando camere di tessuto altamente vascolarizzate e favorendo la funzione delle cellule terapeutiche all’interno, che così possono rilasciare proteine e ormoni. Nelle prime valutazioni dello studio clinico di Fase I/II, tuttora in corso, Sernova ha mostrato che nel suo primo paziente trattato erano presenti livelli ematici di C-peptide sia durante i test di tolleranza al glucosio sia in con­dizioni di digiuno. Un buon inizio an­che se per ora solo su un unico paziente.

Il caso Semma Therapeutics

Un’altra società che dovrebbe portare il suo prodotto in clinica entro il 2020 (almeno secondo i piani pre-Covid) è Semma Therapeutics, biotech fon­data da Doug Melton, co-direttore dell’Harvard stem cell institute (Hsci) di Boston, nel 2014 (il nome deriva da Sam ed Emma, suoi figli, entrambi af­fetti da diabete di tipo 1).

La società è stata poi acquisita da Vertex Pharma­ceuticals per 950 milioni di dollari lo scorso settembre. Oltre ad aver dimo­strato di produrre grandi quantità di cellule beta pancreatiche umane fun­zionali che ripristinano la secrezione di insulina e migliorano l’ipoglicemia nei modelli animali, Semma ha messo a punto anche un nuovo dispositivo che incapsula e protegge le cellule dal sistema immunitario, consentendo un impianto duraturo senza necessità di terapia immunosoppressiva.

Infine c’è anche la statunitense Sigilon Therapeu­tics, su cui Eli Lilly – già ampiamente attiva nell’area diabete – nell’aprile del 2018 ha annunciato di voler investire fino a 473 milioni di dollari, per riceve una licenza mondiale esclusiva per la tecnologia Afibromer, un altro dispo­sitivo per l’incapsulamento delle cellule beta. Nonostante la tecnologia sia anco­ra un pochino indietro, Rogerio Vival­di, chief executive of Sigilon – lui stesso affetto da diabete – è convinto che la piattaforma di Sigilon possa superare i problemi degli attuali device e delle te­rapie cellulari da impiantare.

I punti critici

Al momento infatti restano aperti quesiti su quale sia, da un punto di vista più tecnico, l’approccio miglio­re. L’idea infatti si basa sull’utiliz­zare staminali pluripotenti derivate dalle cellule staminali embrionali o cellule somatiche riprogrammate in cellule pluripotenti “indotte” (iPS), che vengono fatte maturare – fino a un certo stadio o del tutto – in cellule beta e poi impiantate. Alcuni approc­ci come quello di Viacyte utilizzano una sorta di capsula che protegge le nuove cellule beta dall’attacco del si­stema immunitario. Perché altrimen­ti verrebbero distrutte esattamente come le “originali”.

“Il device chiuso ha il vantaggio di proteggere le cellule dal sistema immunitario e non dover ricorrere alla terapia immunosoppres­siva – spiega Piemonti – ma di contro le cellule non vengono raggiunte dai vasi sanguigni e hanno maggiori pro­blemi di sopravvivenza nel tempo. Un dispositivo aperto invece permette alle cellule di essere vascolarizzate, ma anche di essere raggiunte dal sistema immunitario”.

La sorgente 

Un altro aspetto che differenzia i diversi approcci in sperimentazione è il tipo di sorgente di staminali utilizzata e lo stadio di ma­turazione delle cellule beta: “alcuni gruppi preferiscono impiantare le cel­lule mature, già in grado di produrre insulina” aggiunge l’esperto. “Altri invece cellule che sono a uno stadio di differenziamento più precoce, che si differenziano in cellule beta all’in­terno dell’organismo”.

Tutti approcci promettenti anche se­condo Piemonti, ma ancora in una fase precoce dello sviluppo clinico. Negli studi preclinici, in vitro e in modelli animali si sono rivelati tutti molto ef­ficaci e quasi tutti in grado di curare il diabete in animali sia piccoli che grandi. Ma non è noto cosa succederà negli esseri umani. Uno degli ostacoli principali è che i device inducono una risposta da corpo estraneo che innesca una risposta infiammatoria e fibrotica del tessuto quando vengono impian­tati, che tende a soffocare le cellule al loro interno.

“Si sta lavorando molto per trovare materiali che possano esse­re meno problematici da questo punti di vista” aggiunge Piemonti. “Ci sono anche alcuni gruppi di ricerca che immaginano di non usare per niente i device e impiantare direttamente le cellule libere o con scaffold naturali. Questo è un motivo di discussione per la transizione clinica”.

Essere invisibili

Un’altra possibilità ancora è nascon­dere le cellule beta al sistema immu­nitario. Renderle invisibili insomma con la tecnica di editing genomico, tra cui Crispr-cas9. In modo che anche un device aperto possa essere impian­tato senza bisogno di immunosop­pressione. Le “Invisible cells” come le chiama Piemonti, sono già state testa­te sia in vitro che su modelli animali con buoni risultati.

La vera sfida resta però la sicurezza negli esseri umani, perché se avere una cellula invisibile in questo caso può essere utile, di contro se per qualsiasi motivo dovesse andare incontro a mal funzionamento o tra­sformarsi in una lesione proliferativa, come una sorta di tumore, non essere riconosciuta dal sistema immunitario potrebbe essere un problema.

“Per usare le cellule invisibili in maniera più sicura sono stati messi a punto de­gli escamotage – sottolinea Piemonti – come il ‘gene suicida’, un sistema per cui in caso di bisogno basta as­sumere per bocca un farmaco noto e sicuro, come un antibiotico o un an­tivirale e la cellula programmata in presenza di quel farmaco si ‘suicida’. Ci sono già company negli Usa, che hanno prodotto cellule di questo tipo Gmp, pronte per la clinica, ma non ci sono ancora tracking di tipo clinico definito. Ci vuole più tempo, ma nel frattempo da queste prime esperien­ze capiremo qual è il modo per usare queste nuove generazioni di cellule negli esseri umani”.

Dal trapianto alle terapie avanzate

Al momento un’alternativa per la cura delle forme più severe di diabete che non rispondono alla terapia clas­sica, è il trapianto di isole o di pan­creas, approccio in cui Piemonti e il suo centro di ricerca hanno una lunga esperienza.

Si tratta di un’applicazio­ne clinica in uso da oltre trent’anni, consolidata da studi scientifici e da una lunga esperienza, che però pre­senta i limiti della quantità limitata di organi e di una procedura pur sem­pre invasiva. Avere a disposizione cel­lule staminali pronte all’uso, sarebbe tutt’altra cosa, per via della loro sor­gente infinita e dell’applicazione più semplice, più simile a un farmaco che a una procedura chirurgica, ma avan­zata.

È questo il motivo per cui l’at­tenzione della ricerca scientifica è in gran parte concentrata su questo fi­lone: il trapianto, sebbene sia oramai una procedura consolidata e funzio­nante resta una procedura di nicchia riservata a pochi casi molto selezio­nati, mentre il trapianto di staminali, potenzialmente un giorno potrebbe curare tutti i pazienti con diabete di tipo 1 e alcuni con tipo 2 con deficit di secrezione insulinica.