Due nuove strategie per rendere i tumori “freddi” sensibili all’immunoterapia

Uno studio ha modificato l’interleuchina-18 in modo da attivare il sistema immunitario anche contro i tumori non responder. Un altro ha interrotto la funzionalità della proteina FIP200 aumentando l’espressione delle citochine infiammatorie

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Se l’immunoterapia ha rivoluzionato le cure oncologiche con la scoperta dei checkpoint immunitari (tanto da far vincere il Premio Nobel per la Medicina nel 2018 a James P. Allison e a Tasuku Honjo), oggi uno dei problemi principali resta il trattamento delle persone che non rispondono al trattamento. Fenomeno che si verifica nei tumori cosiddetti “freddi”, che creano un ambiente ostile che consente loro di sfuggire agli attacchi immunitari. Per questo gli scienziati sono alla ricerca di modi per trasformare questi tumori “freddi” in tumori “caldi” sensibili all’immunoterapia. Due proteine in particolare potrebbero essere d’aiuto, come hanno dimostrato due ricerche separate condotte dall’Università di Yale e dall’Università di Cincinnati.

La citochina IL-18

Il primo studio, quello dei ricercatori di Yale, si è focalizzato sull’interleuchina 18 (Il-18). La Il-8 fa parte di un più vasto arsenale di difesa, usato da sistema immunitario, delle citochine. Ha il compito di mobilizzare le cellule T e le cellule natural killer per combattere le infezioni. Il gruppo guidato da Aaron Ring, professore di immunobiologia e farmacologia presso l’Università di Yale e autore senior della ricerca, hanno scoperto che un recettore chiamato proteina legante interleuchina-18 (IL-18BP) era altamente espresso nel microambiente di molti tumori. Questo sembra attirare la Il-18 e legarla impedendo così che si leghi al suo vero recettore sulle cellule immunitarie per innescare una risposta immunitaria. Il team ha creato una versione di Il-18 in grado di byapassare questo ostacolo, che – in modelli animali – è riuscita a ridurre significativamente i tumori nei topi resistenti all’attuale immunoterapia.

Verso la sperimentazione clinica

Lo studio pubblicato su Nature potrebbe anche spiegare come mai alcuni farmaci che sfruttavano IL-18 come trattamento oncologico, non ha mostrato alcun beneficio negli studi clinici. “IL-18 invia un messaggio infiammatorio incredibilmente potente alle cellule immunitarie che attaccano i tumori” ha spiegato Ring. “Il fatto che non vi fosse alcuna risposta all’IL-18 naturale in precedenti studi clinici ci ha fatto pensare che i tumori impiegassero contromisure immunologiche”. Sulla base di questi risultati Ring ha costituito una startup chiamata Simcha Therapeutics che ha appena raccolto 25 milioni di dollari in finanziamenti di series A.  La biotech spera di iniziare le sperimentazioni cliniche del farmaco nei pazienti oncologici l’anno prossimo.

La proteina FIP200

In un altro separato pubblicato su Cancer Research, gli scienziati dell’Università di Cincinnati hanno invece mostrato che una proteina chiamata FIP200 era responsabile del limitato reclutamento e dell’attivazione delle cellule T nel carcinoma mammario, rendendo i tumori non responsivi agli inibitori del checkpoint immunitario. Il team ha dimostrato che interrompendo la funzionalità di FIP200 si aveva una maggiore espressione delle citochine infiammatorie. In combinazione con un inibitore PD-1 e un inibitore CTLA-4, la strategia ha portato a una riduzione della crescita tumorale nei topi rispetto alla monoterapia con inibitori del checkpoint.

Verso un’immunoterapia per i tumori “freddi”

“Questi risultati indicano che FIP200 potrebbe essere un punto chiave all’interno dei tumori, per trasformarlo da freddo a caldo e renderlo responsivo all’immunoterapia”, ha dichiarato Syn Kok Yeo, del dipartimento di biologia del cancro dell’Università di Cincinnati. “Il prossimo passo, sarà sviluppare farmaci che prendono di mira le proteine e testarli in combinazione con farmaci che potenziano il sistema immunitario nel carcinoma mammario”.