Dallo studio di una malattia rara, progressi per la comprensione del tumore del rene

I ricercatori del Tigem di Pozzuoli, studiando il meccanismo responsabile della malattia Birt-Hogg-Dubé, hanno individuato la chiave per la comprensione della formazione di cisti e tumori a carico di particolari organi, primo fra tutti il rene

tumore rene

Lo studio delle malattie rare non sempre porta benefici solo a un ristretto numero di persone. È il caso della recente scoperta dei ricercatori guidati da Andrea Ballabio dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli, che studiando il meccanismo alla base di una rara malattia genetica, hanno individuato la chiave per la comprensione della formazione di cisti e tumori a carico di particolari organi, primo fra tutti il tumore al rene. Lo studio, pubblicato su Nature, è stato sostenuto dalla Fondazione Telethon e della Fondazione Airc. Ha coinvolto anche l’Istituto europeo di oncologia (Ieo) e l’Istituto di biologia cellulare dell’Università di Innsbruck.

Il gene Tfb

Il protagonista della scoperta è un gene, Tfeb, che codifica per una proteina capace di orchestrare in maniera fine la risposta cellulare a stimoli esterni. “Si tratta di una proteina che coordina l’espressione e quindi l’attività di altri geni in risposta a stimoli ambientali, come l’assenza o la presenza di nutrienti” spiega Gennaro Napolitano, primo firmatario dell’articolo insieme a Chiara Di Malta. “Tfeb viene attivato e accende specifici geni in grado di rispondere allo stimolo, o viceversa viene inibito e in questo modo i suoi geni bersaglio rimangono spenti”.

Il ruolo di mTOR

Entrambi i giovani ricercatori campani, sono tornati in Italia dopo una lunga esperienza all’estero, rispettivamente in California e in Texas. Al Tigem, coordinati da Ballabio, si sono dedicati allo studio di Tfeb. Il gene, portato alla ribalta per la prima volta proprio da Ballabio nel 2009 su Science, ha anche valso al direttore del Tigem il premio Louis-Jeantet nel 2016.

“Da diversi anni siamo impegnati nel comprendere le attività cellulari regolate da questo gene – continua Napolitano – dallo smaltimento delle sostanze di scarto alla risposta alla disponibilità di nutrienti. Negli ultimi anni ci siamo concentrati su mTOR, una proteina che blocca l’azione di Tfeb quando i nutrienti sono disponibili, quando cioè la cellula può acquisire l’energia dall’esterno. Al contrario, Tfeb si attiva quando i nutrienti scarseggiano e bisogna utilizzare le riserve interne”.

Birt-Hogg-Dubé, una malattia rara

A contribuire al blocco di Tfeb è anche un’altra proteina, la folliculina, che è risultata essere difettosa in una rara sindrome genetica, quella di Birt-Hogg-Dubé. Finora sono oltre 100 le famiglie nel mondo in cui la sindrome è stata descritta. Caratteristica che accomuna questi pazienti è la tendenza a formare cisti nei reni e nei polmoni, nonché particolari lesioni cutanee. Le cisti renali spesso degenerano fino a formare veri e propri carcinomi maligni.

Il ruolo nella formazioni di cisti e tumore al rene

“Ci siamo quindi chiesti – racconta Di Malta – se Tfeb avesse un ruolo nella manifestazione clinica della malattia e, di conseguenza, se intervenire sulla sua attività potesse avere un effetto terapeutico. Gli esperimenti condotti in animali di laboratorio hanno confermato la nostra ipotesi. Quando il gene della folliculina è stato inattivato, nelle cellule renali abbiamo effettivamente riscontrato la formazione di numerose cisti, proprio come nei pazienti affetti da Birt-Hogg-Dubé a causa del loro difetto genetico. Quando successivamente, sempre in animali di laboratorio, abbiamo inattivato anche Tfeb, abbiamo assistito a una completa guarigione, con la scomparsa totale delle cisti”.

Una strategia vincente per diversi tumori

In altre parole, quello che per le cellule normali è un meccanismo fisiologico di adattamento alla disponibilità di nutrienti, può trasformarsi in un vantaggio pericoloso quando le cellule si riproducono in modo eccessivo e hanno quindi bisogno di tanta energia. Bloccare l’attività di Tfeb potrebbe quindi rivelarsi una strategia vincente nel caso di diversi tumori, come il tumore del rene, pancreas, o melanoma, ma anche di malattie genetiche caratterizzate dalla tendenza di alcuni tessuti a proliferare troppo, come per esempio il rene policistico o la sclerosi tuberosa.

I prossimi studi: oltre al tumore del rene

“Il prossimo passo – aggiunge Ballabio – sarà innanzitutto confermare quanto abbiamo osservato a livello del rene anche negli altri tessuti colpiti nella sindrome Birt-Hogg-Dubé. Come per esempio la pelle e i polmoni, ma anche in altre patologie, genetiche e tumorali. Parallelamente andremo alla ricerca di molecole in grado di inibire in modo selettivo e modulabile l’attività di Tfeb. Anche grazie alle competenze maturate negli anni dal nostro istituto nello screening su larga scala di potenziali farmaci diretti contro uno specifico bersaglio. Che attualmente stiamo mettendo anche a disposizione dell’emergenza Covid-19”.

“Questo studio – conclude – dimostra ancora una volta quanto lo studio delle malattie genetiche rare abbia ricadute ampie. La rarità è strettamente legata al fatto che dipendono da meccanismi biologici fondamentali. Studiarle è quindi importante non solo per giovare a chi ne è direttamente colpito, ma per la collettività intera”.