Tumore al seno, prevenire le metastasi “risvegliando” le cellule Nk

I ricercatori della Johns Hopkins University, dopo aver scoperto che le cellule tumorali del seno possono alterare la funzione delle cellule natural killer per promuovere le metastasi, hanno testato una nuova strategia con anticorpi anti-Tigit e anti-Klrg1 e inibitori delle Dna metiltransferasi (con buoni risultati)

Risvegliare le cellule natural killer (Nk) contro le metastasi del tumore al seno. È quello che ha provato a fare un team di ricerca della Johns Hopkins University di Baltimora, negli Usa, dopo aver scoperto che le cellule tumorali del seno possono alterare la funzione delle cellule Nk in modo da promuovere le metastasi. Le cellule Nk sono infatti una componente chiave del sistema immunitario che generalmente ha il compito di impedire la migrazione delle cellule tumorali e di formare metastasi a distanza. Fino a questi primi dati non era ben chiaro come le cellule tumorali riuscissero a sviare a questo controllo e migrare.

Ingannare le cellule Nk

In un recente lavoro pubblicato su Journal of Cell Biology, il team ha mostrato per prima cosa come le cellule tumorali riescono a “educare” le cellule Nk, facendosi addirittura aiutare a migrare e riuscendo con il tempo a eludere il loro controllo. E poi, come gli inibitori di piccole molecole di Dna metiltransferasi (Dnmt) in combinazione con anticorpi diretti contro le proteine ​​TIGIT o KLRG1 potrebbero impedire questo processo e ridurre la diffusione del tumore al seno negli organi distanti.

Cambiamenti nell’espressione genica

Per verificare se la loro ipotesi fosse corretta, i ricercatori hanno coltivato in vitro cellule Nk esposte a gruppi di cellule tumorali. Hanno così notato che le cellule Nk promuovevano la formazione di nuove colonie tumorali di quasi due volte. Gli esperimenti sui topi hanno confermato che le cellule tumorali in qualche modo riescono a educare le cellule Nk che finiscono per promuovere la diffusione del cancro. Quando entrano in contatto con i tumori infatti, le cellule Nk subiscono drammatici cambiamenti nell’espressione genica. Gli scienziati della Hopkins hanno utilizzato l’analisi del sequenziamento dell’Rna per identificare i meccanismi molecolari alla base di tale conversione.

La combinazione contro le metastasi del tumore al seno

Tra le molte proteine ​​che sembravano influenzare le cellule Nk, il team si è concentrato su due recettori, Tigit e Klrg1. Tigit per esempio è emerso come un nuovo e interessante target di checkpoint immunitari per lo sviluppo di farmaci. Ad esempio, il tiragolumab anticorpo anti-Tigit di Roche, combinato con Tecentriq, inibitore di PD-L1, ha recentemente mostrato una migliore risposta tumorale rispetto al solo Tecentriq nel carcinoma polmonare metastatico. Il team della Hopkins ha notato che il trattamento con gli anticorpi anti-Tigit o anti-Klrg1 ha impedito alle cellule Nk di aiutare le cellule tumorali a spostarsi e dare origine a metastasi. Inoltre hanno scoperto che i Dnmt erano anche altamente espressi dalle cellule NK esposte al tumore. L’aggiunta di inibitori della Dnmt approvati dalla Fda, come decitabina e azacitidina a uno degli anticorpi è stata ancora più efficace nel ridurre le metastasi nei piatti di laboratorio.

Una nuova strategia per “risvegliare” le cellule Nk

La combinazione di inibitori di Dnmt con anticorpi in grado di bloccare i recettori potrebbe, secondo i ricercatori, offrire una nuova strategia clinica per “risvegliare” le cellule Nk in modo da prevenire le metastasi del cancro al seno. “In combinazione con la nostra osservazione che le cellule Nk sono abbondanti nelle prime risposte alle cellule di carcinoma mammario disseminate, i nostri dati forniscono una logica preclinica per il concetto di immunoterapie dirette alle cellule Nk nella cornice di terapia adiuvante, per i pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio di recidiva metastatica”, ha affermato Andrew Ewald, autore dello studio e professore presso la Hopkins, nonché condirettore del Cancer Invasion and Metastasis Program nel Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center.