Monitoraggio virtuale dello studio clinico: da soluzione di emergenza a normalità operativa

In seguito alla pandemia da Covid-19 si è aperto un dibattito sia sui limiti delle tipiche visite di monitoraggio on-site, sia sull’opportunità di continuare a utilizzare, anche in condizioni di normalità, soluzioni alternative basate sulla tecnologia. *IN COLLABORAZIONE CON EXOM GROUP

Studi clinici

Come noto durante la pandemia, l’attività di monitoraggio ai centri clinici è stata fortemente impattata e rivoluzionata, e solo parzialmente conservata mediante il ricorso a soluzioni di monitoraggio da remoto e virtuale, in sostituzione di quella tradizionale al centro.

Tuttavia l’aspetto interessante e imprevisto di questa esperienza è che si è aperto un dibattito sia sui limiti delle tipiche visite di monitoraggio on-site, sia sull’opportunità di continuare a utilizzare, anche in condizioni di normalità, soluzioni alternative basate sulla tecnologia.

Durante la pandemia Covid-19, Exom Group, grazie alla sua soluzione del Virtual site monitoring ha garantito la continuità degli studi, l’integrità e l’accuratezza dei dati, pur nell’impossibilità per i  monitor di recarsi presso i centri sperimentali. In considerazione dei significativi vantaggi non solo economici ma anche operativi rispetto alla tradizionale visita on-site, questa nuova modalità potrebbe  essere considerata tra le opzioni del monitoraggio dello studio clinico anche per il futuro

I limiti delle tradizionali visite di monitoraggio on-site

È fuori discussione che l’approccio tradizionale al monitoraggio e alla verifica della qualità delle attività presso i centri clinici sperimentali sia costoso, saltuario, dispendioso in termini di tempo e spesso impossibile, come si è assistito durante la pandemia.

Inoltre, i dati cruciali dello studio non sono disponibili e verificabili fino alla successiva visita di monitoraggio, limitando fortemente la possibilità di gestire i centri, scoprire problemi e identificare colli di bottiglia in tempo reale. Non è inoltre possibile mantenere una visibilità costante e regolare sui documenti essenziali dello studio e su quelli sorgente.

Anche l’organizzazione delle visite di monitoraggio on-site rappresentano un dispendio di energie in quanto vanno programmate molto prima perché richiedono la presenza contemporanea sia dello staff del centro sia del monitor e comunque disturbano la routine quotidiana del centro.

Visita di monitoraggio on-site, come si svolge

Le principali attività che il monitor svolge regolarmente nelle visite di monitoraggio svolte in loco al centro sperimentale si possono riassumere come segue:

  1. Revisionare il modulo del Consenso informato (Icf) per assicurare che ogni soggetto sia stato adeguatamente informato e abbia dato il proprio consenso allo studio prima del completamento di qualsiasi procedura mediante il controllo sia della presenza delle firme, sia delle date e degli orari di eventuali esami di screening rispetto a quello della firma del consenso.
  2. Verificare la presenza di eventi avversi gravi (Sae) e che sia stati notificati nei tempi previsti dalle regole della farmacovigilanza.
  3. Esaminare la corretta applicazione del protocollo alla scoperta di eventuali deviazioni che possano compromettere la qualità dei dati o la sicurezza dei pazienti.
  4. Confrontare i documenti sorgente con i dati della eCRF per rilevare eventuali discrepanze tra i dati
  5. Effettuare la contabilità del farmaco sperimentale e verificarne le condizioni di conservazione, dispensazione e restituzione
  6. Verificare la completezza, la correttezza e l’aggiornamento dei documenti dell’Isf e valutarne la loro coerenza con quelli presenti nel Tmf
  7. Esaminare le questioni pending dalle visite precedenti
  8. Confermare l’adeguatezza del sito/lo stato del sito e verificare se ci sono stati cambiamenti di personale nello staff coinvolto nello studio clinico.

Verso il monitoraggio a distanza

Il passaggio al monitoraggio a distanza potrebbe rappresentare una importante opportunità di cambiamento da introdurre operativamente anche oltre il periodo d’emergenza COVID-19 perché non rappresenta solo una mera riduzione dei tempi di viaggio del Monitor ma aumento esponenziale dei contatti e della visibilità sulle attività del centro documentate in maniera oggettiva e quindi in ultima analisi, migliore qualità generale dello studio.

Pensiamo a una visita standard on-site che richiede comunque la condivisione di molti documenti via e-mail, lasciando parecchio margine alla disorganizzazione, al follow up e persino alla cattiva comunicazione, mentre l’uso di soluzioni tecnologiche progettate specificamente per supportare l’attività del Monitor da remoto, aumenta la qualità, l’integrità e l’efficienza del processo di monitoraggio.

Durante la pandemia sono state messe a punto e utilizzate soluzioni tecnologiche più o meno efficaci per eseguire virtualmente almeno alcune delle attività che il monitor effettua normalmente durante la visita al centro clinico. Tuttavia, molto spesso, queste soluzioni sono limitate ad alcune funzionalità e non sono integrate con il contesto infrastrutturale e operativo dello specifico studio clinico.

La soluzione completa di Exom Group

Il Virtual site monitoring sviluppato da Exom Group si basa su applicazioni integrate con l’ecosistema digitale dello studio clinico, pur garantendo la separazione del controllo gestionale e quindi il rispetto dei requisiti di tutela della privacy dei dati clinici dei pazienti (Gdpr).

Il Vsm offre un modo nuovo e innovativo per sostenere il rapporto tra il ricercatore clinico e il monitor, facendo leva su una tecnologia che preserva l’interazione personale e migliorando l’efficienza del processo di monitoraggio.

Il consenso informato elettronico

L’applicativo Genius Engage, per il consenso informato elettronico, elimina il verificarsi di qualsiasi deviazione nel processo di consenso, garantisce il rispetto di tutte le fasi previste in successione temporale controllata e rende disponibile il modulo firmato in tempo reale. In questo modo le problematiche legate alla procedura del consenso richiedono molto tempo al monitor per la loro risoluzione, sono praticamente azzerate riducendone l’impegno durante la visita di monitoraggio ed evitando ogni rischio per la validità della procedura di consenso.

La verifica dei documenti e dei dati sorgente

La parte più impegnativa, e che richiede tempo, è certamente il controllo dei dati sorgente (Sdv), rispetto a quelli inseriti nella eCRF dello studio.

Genius Site Vault è l’applicativo di Exom Group che consente la verifica completa dei documenti originali in modalità remota (rSdv). Si tratta di uno spazio digitale di lavoro, totalmente indipendente dal database dello studio e sotto il controllo unico ed esclusivo dello staff del centro. Solo il personale qualificato e opportunamente autorizzato del centro mantiene il pieno controllo sulle copie elettroniche certificate dei documenti originali caricati in Genius site vault e solo il ricercatore può autorizzare e disabilitare l’accesso a questi documenti, limitatamente alla funzionalità di “sola visualizzazione”, sia per Sdv da remoto, sia per audit, verifiche di comitati etici e ispezioni regolatorie.

Durante la revisione da remoto dei documenti originali, il monitor può verificare la presenza di eventuali Sae non notificati o notificati in ritardo, individuare violazioni nelle procedure dello studio oppure incongruenze con i dati inseriti nella eCrf e generare quindi le relative query, che vengono automaticamente notificate all’investigatore attraverso l’Assistente virtuale (Eva).

In Genius site vault i documenti sorgente sono organizzati per codice paziente e visita e sono contrassegnati dallo stato della verifica:

  • con query in attesa di risposta
  • con query risolte
  • verificati senza problemi
  • nessuna verifica richiesta

Attraverso la piattaforma di advanced analytics & machine learning, Genius wizard, si possono generare metriche in tempo reale, sulla data di caricamento dei documenti, la data di revisione, le query generate, i tempi di risposta e sullo stato di avanzamento e completezza della rSdv per paziente e per visita.

La possibilità di visualizzare le revisioni storiche e le azioni generate può aiutare a ricostruire più rapidamente la storia del monitoraggio del centro e facilitare così l’handover di un nuovo monitor.

In qualsiasi momento durante lo studio o dopo il completamento dello stesso, ogni centro può generare un audit trail, in formato Pdf, di tutti i documenti caricati, compresi i metadati.

Relativamente alla sicurezza si ricorda che, in Genius Site Vault,  tutte le transazioni sono protette da un avanzato e sicuro protocollo crittografico con tracciatura delle attività che impedisce a qualunque utente non autorizzato dal centro sia di accedere sia di visualizzare i documenti presenti in Genius Site Vault, che sono appunto criptati per gli utenti non autorizzati.

Il sistema è validato secondo il 21 Cfr parte 11 ed è conforme a quanto previsto dal Gdpr. A questo proposito si segnala che non c’è nessun rischio di violazione della privacy, in quanto tutti i dati clinici del paziente rimangono sempre sotto il pieno e unico controllo del centro sperimentale.

Ovviamente l’utilizzo di Genius Site Vault deve essere preventivamente accettato dal Principal investigator (Pi) e quindi chiaramente descritto nel protocollo di studio e nel modulo del consenso informato e approvato dal Comitato etico di riferimento. In considerazione delle caratteristiche tecnico-opertive descritte precedentemente, non riteniamo sia necessario chiedere anche l’approvazione del Data protection officer (Dpo) del centro clinico. Tuttavia sarà il promotore dello studio a decidere sull’opportunità o meno di chiedere anche il parere del Dpo.

Il controllo dei documenti archiviati al centro sperimentale

Un’altra importante attività svolta durante la visita di monitoraggio è la verifica della completezza, correttezza ed aggiornamento dei documenti nel file del centro (Isf). Anche in questo caso con l’applicativo Genius eTMF Vault, il monitor da remoto ed in qualsiasi momento puo’ controllare lo stato del file del centro e verificarne la congruità con il Trial master file.

Rispetto alla verifica fatta in occasione della visita al centro, la gestione da remoto non solo è continua e non saltuaria, ma favorisce anche il caricamento dei documenti da parte del ricercatore direttamente nell’Isf, evitando inutili ritardi e insicure spedizioni tramite la normale posta elettronica.

La verifica della contabilità del farmaco in studio

Un ultimo aspetto qualificante della visita di monitoraggio è il controllo della disposizione del farmaco sperimentale durante lo studio. Anche in questo esiste una soluzione tecnologica Genius eDsm (Drug supply managemet) in grado di tracciare da remoto il farmaco, dal momento in cui lascia il magazzino di confezionamento, arriva alla farmacia ospedaliera che lo prende in carico, e ritorna al magazzino per la distruzione finale. Il sistema segnala in anticipo la data di scadenza, togliendo i kit coinvolti dalla disponibilità di una loro assegnazione ai pazienti.

Infine, sulla base del numero di unità di farmaco non utilizzate l’applicazione, calcola, in tempo reale, la compliance al trattamento. Da ultimo, anche l’ispezione fisica alla farmacia e al luogo in cui viene mantenuto il farmaco dello studio può essere opportunamente ed efficacemente sostituita con la registrazione di immagini e video specifici, che possono anche essere allegate al report della visita di monitoraggio ed archiviati nel Tmf dello studio, come documentazione oggettiva delle condizioni di conservazione del farmaco sperimentale al centro clinico.

Quali implicazioni regolatorie nella verifica dei documenti sorgente da remoto

La Food and drug administration (Fda) e l’Agenzia europea per i medicinali (Ema) da diverso tempo stanno incoraggiando i promotori degli studi clinici a esplorare strategie di monitoraggio più efficaci, promuovendo un approccio più basato sul rischio durante lo studio clinico, così come indicato nell’addendum ICH GCP E6 R2 del Giugno 2017.

Le linee guida pubblicate recentemente da entrambe le agenzie regolatorie per la conduzione degli studi clinici durante le restrizioni COVID-19 supportano il monitoraggio a distanza per la supervisione dei centri, inclusa la verifica dei dati sorgente. Tale scelta deve essere basata sul rischio e dovrebbe essere limitata a quei dati critici per il monitoraggio, garantendo al contempo la sicurezza dei soggetti, la qualità e l’integrità dei dati.

Indipendentemente dal metodo scelto per la Sdv da remoto, il promotore deve prima ottenere l’accordo scritto da parte del ricercatore e, se del caso, anche dell’istituzione in cui si svolge lo studio.

In Europa, il regolamento generale sulla protezione dei dati (Gdpr) prevede alcune norme rigorose per la raccolta o l’elaborazione dei dati dei soggetti, anche durante la conduzione di uno studio clinico. Il Gdpr aggiunge complessità alla verifica a distanza dei dati originali, richiedendo che i centri anonimizzino i documenti prima di renderli disponibili in piattaforme che non sono sotto il loro controllo diretto. Ciò richiede un ulteriore monitoraggio on-site in un secondo momento per confermare l’attribuibilità dei dati al soggetto dello studio.

Al contrario di molte altre soluzioni simili, Genius Site Vault, è completamente controllato dallo staff del centro il quale autorizza e disabilita l’accesso al monitor per la rSdv, così come farebbe durante una visita on-site, per cui a tutti gli effetti le copie elettroniche certificate dei documenti originali in esso caricati non escono mai dal perimetro logico e dal controllo della struttura ospedaliera in cui sono originati.

Conclusioni

Possiamo pensare di creare delle opportunità permanenti da ciò che è successo? Come sempre succede, situazioni di difficoltà spingono all’individuazione di soluzioni alternative che non solo permettono di superare il problema contingente ma che addirittura aprono opportunità di efficienza e di qualità impensabili con un approccio tradizionale.

Questo è appunto il caso del monitoraggio degli studi clinici nell’impossibilità di visite on-site da parte del monitor. Le soluzioni tecnologiche precedentemente descritte dimostrano come il Virtual site monitoring sia in grado di garantire al monitor il completo controllo delle attività del centro e non in maniera saltuaria, come con le visite on-site, ma continua per eventuali azioni correttive più tempestive ed efficaci.

Il Virtual site monitoring riduce i costi del monitoraggio fino al 50% e ne aumenta la qualità oggettivamente documentata. Tuttavia, essendo il contatto umano fondamentale per una proficua relazione monitor-ricercatore, riteniamo che alcune visite on-site debbano essere comunque mantenute nel corso dello studio. In pratica la gran parte delle attività potrà essere gestita efficacemente da remoto e solo saltuariamente si andrà al centro per confermare a campione la correttezza dei documenti visionati.

Pur essendo tutti fiduciosi e ottimisti che la pandemia possa essere messa sotto controllo quanto prima e che quindi si possano rapidamente ripristinare le condizioni di normalità lavorativa precedenti, è fuori discussione che alcuni dei cambiamenti operativi resesi necessari durante la situazione emergenziale dovrebbero essere considerati per un utilizzo permanente anche in tempi normalità.

Siamo consapevoli che l’attuale declinazione delle normative in vigore e delle Gcp non consente l’utilizzo della Sdv da remoto oltre il periodo specifico della pandemia. Tuttavia siamo certi che analizzando in maniera obiettiva i rischi ed i benefici di questa nuova modalità, nonchè l’esperienza acquisita in questo periodo, si inizi a smontare il solito approccio burocratico, per cui tutto quello che non è espressamente autorizzato si intende vietato.

Nel frattempo rivolgiamo un appello alle autorità competenti europee affinchè modifichino rapidamente l’attuale regolamentazione per adeguare il monitoraggio degli studi clinici anche in condizioni di normalità, alle nuove opportunità offerte dalla tecnologia.