Storia, certezze, promesse e una lunga pipeline: l’oncologia secondo Gsk

Sedici molecole in sviluppo in quattro macro aree danno conto di un impegno in ricerca e sviluppo che non si è mai fermato negli ultimi anni. Dal numero 181 del magazine. IN COLLABORAZIONE CON GSK ITALIA

Dopo cinque anni di ricercae lavoro GSK scopre le sue carte nella lotta contro i tumori. “L’oncologia è un fattore chiave per la crescita e l’innovazione nei prossimi anni. Il nostro obiettivo è scoprire medicine trasformazionali, in termini di sopravvivenza e qualità della vita, in particolare per quei tumori che oggi non hanno alternative terapeutiche efficaci”. Con queste parole Fabio Landazabal, neo presidente e amministratore delegato di GSK Italia, chiarisce subito come e dove si posiziona il gruppo. “L’anno scorso, quando GSK decise di acquisire Tesaro – prosegue il manager– i media, ma non solo, iniziarono a parlare di un ritorno di GSK in oncologia e a chiedersi perché questo cambio di strategia, dopo che cinque anni fa decidemmo di scambiare il business con Novartis. In realtà GSK non ritorna all’oncologia, perché difatto non se ne è mai andata. Abbiamo semplicemente continuato a investire nelle linee di ricerca attive, in medicinali di prima classe e in nuovi percorsi terapeutici in oncologia”. Certo, nella vita non c’è mai nulla discontato, tantomeno quando si parla di ricerca, di sperimentazione di nuovi candidati farmaci. “Noi però eravamo confidenti, lo erano i nostri scienziati, che quello che vedevano al microscopio era meritevole di attenzione, avrebbe potuto diventare qualcosa di importante per noi ma soprattutto per i tanti malati. E lo vedevano su diversi tumori solidi e su quelli del sangue. GSK ha quindi deciso di dare priorità e supporto alla pipeline che stava per nascere”.

Non solo oncologia

Senza trascurare tutto il resto ovviamente: “Come azienda farmaceutica leader nel mondo – conferma Landazabal– non stiamo solo lavorando in oncologia ma anche guidando l’innovazione nelle malattie respiratorie, nell’HIV, nella prevenzione con vaccini efficaci per tutte le età della vita, dai neonati agli adulti”. Già oggi GSK dà risposte concrete alle donne con carcinoma ovarico, grazie proprio all’integrazione con Tesaro, che ha portato in casa GSK un PARP inibitore per la terapia di mantenimento. Spiega Vincenzo Palermo vice president Oncology Business Unit: “Tesaro per noi non è stata solo un’acquisizione di prodotti ma anche di know how: sono entrati in azienda talenti sia in ambito commerciale che medico, professionisti qualificati con una profonda esperienza in oncologia. E la nostra ambizione è anche questa: diventare il posto giusto per chi vuole confrontarsi con nuove sfide”.

Quattro aree di ricerca: oncoematologia

Quali sfide? Quali progetti? Prosegue Palermo: “Il prossimo anno metteremo a disposizione della classe medica un anti BCMA per la terapia del mieloma multiplo. E in questo caso la soddisfazione sarà doppia: in primo luogo perché gli studi clinici stanno evidenziando risposte più che incoraggianti in pazienti tra l’altro pluritrattati, con alle spalle 6-7 cicli di terapie. Secondo perché il farmaco sarà prodotto nel nostro stabilimento di Parma per tutto il mondo. Insomma, quella che alcuni hanno percepito come una pausa nell’impegno di GSK in oncologia è stato invece un periodo intenso di attività”. Nella pipeline di GSK rientrano sedici molecole tutte in fase clinica, ripartite in quattro importanti filoni terapeutici. Circostanza questa, come spiega Maria Sofia Rosati, direttore medico dell’oncologia di GSK che non poteva verificarsi se l’attività di ricerca fosse ripartita da poco: per sviluppare molecole complesse come quelle onco-ematologiche servono mediamente vent’anni. Le quattro macro-aree sono: synthetic lethality, immuno-oncologia, cancer epigenetics e cell therapy. Nella prima si trovano le molecole in fase più avanzata, come niraparib, PARP inibitore oggi indicato per il tumore all’ovaio in terapia di mantenimento di seconda linea e in attesa di essere approvato anche in prima linea. “Le molecole sviluppate nell’ambito della synthetic lethality, hanno come bersaglio il meccanismo principale che ha portato la cellula a differenziarsi e dare origine al tumore” spiega Rosati. “Questa inibizione si somma ad altri ‘difetti’ della cellula e attiva, indirettamente, una serie di meccanismi che portano a morte cellulare. È un meccanismo intelligente, che fa in modo che la ‘bomba’ s’inneschi all’interno di una cellula specifica, e non interessi quelle sane”.

L’immuno-oncologia

La seconda area di ricerca (immuno-oncologica) è invece la più ricca, con sei molecole in fase di ricerca avanzata, cinque nell’ambito dei check point immunitari e una del potenziamento del sistema immunitario. Le principali cause alla base di un mancato funzionamento del sistema immunitario, non in grado di contrastare l’insorgenza di un tumore sono: il “mascheramento” della neoplasia, che diventa di fatto invisibile ai linfociti T, che non sono più in grado di riconoscere queste cellule come “errate” e da eliminare; la capacità della cellula tumorale di bloccare l’attacco dei linfociti stessi con degli “inibitori”; l’“esaurimento” dei linfociti T, che sebbene siano ancora ‘competenti’ cioè in grado di riconoscere le cellule tumorali, non riescono a eliminarle. “In questo contesto abbiamo sviluppato cinque molecole – aggiunge Rosati – un anti-PD1 (dostarlimab) per il tumore dell’endometrio e un anti-BCMA (belantamab mafodotin o bel-maf), un anticorpo coniugato a farmaco (ADC) per il mieloma multiplo, composto da un anticorpo che riconosce selettivamente le plasmacellule malate e un citotossico necessario per eliminarle. Entrambi in fase di registrazione. A questi si aggiungono un anti-TIM3, un anti-LAG3 e un agonista OX40, nelle prime fasi di sperimentazione. Sul versante del potenziamento invece abbiamo sviluppato un agonista del recettore ICOS, in grado di stimolare la proliferazione e l’efficienza, del linfociti T. Al momento si trova in una fase II/III indicato per i tumori della testa e del collo, una patologia rara e difficile da trattare”.

Malattie rare

A proposito di malattie rare: un’area di ricerca importante per GSK, per la quale da diverso tempo si segue un approccio “agnostico” e non più guidato dalla singola istologia o patologia. In altre parole, come spiega Rosati, per studiare l’efficacia di una molecola, si preferisce partire con studi che valutano, in fase preclinica, l’efficacia di una molecola su tante patologie differenti, per vedere dove il segnale è più promettente. Le molecole più promettenti vengono studiate, in fase clinica, nei “basket trial”, nei tumori dove i segnali sono risultati più forti. Grazie a questo approccio, ad esempio, è nata l’indicazione per i sarcomi sinoviali – malattia rara del giovane adulto – della terapia cellulare di Gsk in fase più avanzata: la cell T TCR (adoptive T-cell transfer, TCR). Una sorta di CAR-T, che come queste utilizza i linfociti T del paziente, ingegnerizzati e potenziati per combattere il tumore, in questo caso solido (le CAR-T oggi approvate sono indicate invece solo per tumori del sangue). “La difficoltà in questo caso è ingegnerizzare le cellule in modo che arrivino al tumore solido, ma senza causare un’autoimmunità che può essere letale. La nostra terapia ha appena concluso la fase II ed è transitata nella III con buoni risultati sulla sicurezza. Se tutto va bene gli studi saranno conclusi tra fine 2022 e i primi mesi del 2023. La terapia cellulare però, potrebbe essere espansa anche ad altre indicazioni, tanto che stiamo portando in Italia anche i protocolli sui tumori del polmone”.

Cancer epigenetics

Capitolo finale: cancer epigenetics, ultimo non certo per l’entusiasmo con cui Rosati lo commenta. In questo ambito – nel quale GSK è stata una tra le prime aziende a impegnarsi – si trovano molecole ancora in fase precoce (fase I), ma che hanno un potenziale di applicazione ancora più ampio delle precedenti. Molti tumori insorgono non per una mutazione o un difetto del codice genetico della cellula, ma per un errore che insorge nel meccanismo di produzione delle proteine. Le molecole di GSK hanno come target proprio la correzione del meccanismo errato o il suo blocco, che porta in seguito alla morte della cellula difettosa. In questo modo la cellula non può tramandare il difetto alle cellule figlie. “Sono errori dell’assemblaggio delle proteine, che possono essere dovuti all’ambiente che ci circonda, come le radiazioni, l’inquinamento ecc.” conclude Rosati. “Statisticamente è più frequente avere un errore epigenetico che non genetico nel Dna. Trovare farmaci che possano correggerlo è una svolta importante”.

In collaborazione con GSK Italia