Oncologia, speranze dalle terapie agnostiche

Dal 2017 a oggi negli Stati Uniti sono stati approvati tre farmaci con indicazione per una determinata mutazione tumorale a prescindere dal sito/tessuto di origine del tumore e lo scorso anno la prima è arrivata in Europa. È l’inizio di una rivoluzione per l’oncologia ma l’accesso è complicato. Dal numero 182 del magazine

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“Dieci anni fa un programma di sviluppo di farmaci che arruola pazienti con tumori diversi ma una mutazione genetica comune, non sarebbe stato possibile. Perché sapevamo molto meno su tali mutazioni del cancro”. Furono le parole del commissario della Food and drug administration (Fda) Scott Gottlieb all’indomani della seconda approvazione “agnostica” da parte dell’ente statunitense, nel novembre del 2018. Nel frattempo le molecole sono salite a tre negli States e la prima è arrivata anche in Europa, mentre gli studi clinici su nuove potenziali molecole pan-tumorali aumentano e i dati di mercato, per i farmaci già autorizzati, sono promettenti. In Italia però l’accesso è ancora complesso.

L’inizio di una rivoluzione

La data che segna l’inizio di quella che molti considerano una rivoluzione in ambito oncologico, è il 23 maggio del 2017, quando la Fda concede l’approvazione accelerata a pembrolizumab (Keytruda, di Msd) per la prima indicazione agnostica tessuto/sito. Fino a quel momento infatti i farmaci erano sempre stati approvati in base alle caratteristiche istologiche del tumore o all’organo di provenienza. L’idea era che l’origine della neoplasia ne avrebbe guidato il comportamento biologico, facilitando la comprensione del meccanismo di diffusione e di conseguenza della miglior terapia. Un approccio che ha ottenuto un certo successo nel corso degli anni in cui è stato applicato, al quale però, nel tempo, si è affiancata l’idea che una o più alterazioni molecolari siano probabilmente responsabili dell’origine di ciascun cancro. Da qui la strategia di esaminare le mutazioni genetiche che caratterizzano i tumori – che spesso sono presenti in tipi anche molto diversi tra di loro – e di usare molecole selettive nei loro confronti. Le terapie tumore-agnostiche hanno quindi come target proprio specifiche anomalie genomiche o caratteristiche molecolari, indipendentemente dal sito di origine del tumore. È nato così un nuovo paradigma per cui la firma genomica del tumore sostituisce l’istologia nel guidare le decisioni di trattamento.

“Lo sviluppo di trattamenti agnostici è stato possibile grazie all’identificazione di nuove alterazioni molecolari in diversi tipi di tumori potenzialmente bersagliabili” afferma Daniele Lavacchi, oncologo presso l’azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Firenze e autore di una review sul tema, pubblicata lo corso aprile (Tumor‑agnostic treatment for cancer: when how is better than where). “Allo stesso tempo, il sequenziamento di nuova generazione (next generation sequencing, Ngs) ha ampliato la sua accessibilità, essendo incorporato negli studi clinici al momento dello screening iniziale, della progressione della malattia e spesso nel monitoraggio longitudinale dei cambiamenti molecolari. Essendo altamente selettivi per specifiche alterazioni molecolari, questi farmaci sono attivi contro diversi sottotipi di tumori dipendenti da oncogeni”.

I farmaci agnostici approvati

Pembrolizumab, un inibitore PD-1 è stato approvato come trattamento per pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi non resecabili o metastatici, con alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o con deficit di riparazione (mismatch repair deficiency, dMMR) che sono progrediti dopo il trattamento precedente e che non hanno un trattamento alternativo adeguato. I microsatelliti sono brevi sequenze ripetute del Dna, presenti normalmente nel genoma umano. In presenza di specifiche mutazioni il numero di ripetizioni può variare, rendendo il Dna instabile. È presente in circa il 10-15% dei tumori sporadici del colon e dello stomaco ed è la principale alterazione genetica riscontrata nei tumori del colon retto ereditario non poliposico. Il sistema del mismatch repair gioca invece ruoli chiave nell’identificazione a livello cellulare e nella riparazione di nucleotidi non corrispondenti durante la ricombinazione genetica o come conseguenza di danni causati da insulti fisici o chimici esterni, garantendo integrità e stabilità genomica. Le cellule carenti di mismatch repair di solito hanno molte mutazioni del Dna, che possono portare al cancro. Il deficit di MMR è più comune nel cancro del colon-retto, in altri tipi di cancro gastrointestinale e nell’endometrio, ma può anche essere riscontrato nei tumori della mammella, della prostata, della vescica e della tiroide. Può essere il risultato di mutazioni germinali o alterazioni spontanee di ipermutazione, che possono indurre instabilità dei microsatelliti. Nel gennaio 2019 pembrolizumab ha ricevuto l’approvazione anche in Giappone per il trattamento di tumori solidi MSI-H avanzati o ricorrenti che sono progrediti dopo la chemioterapia e sono refrattari o intolleranti alle terapie standard.

L’anno dopo, nel novembre del 2018, l’ente statunitense ha approvato anche larotrectinib (Vitrakvi, Bayer), un inibitore del recettore chinasi della tropomiosina (Trk) e nel settembre del 2019 l’Agenzia europea per i medicinali (Ema) lo ha seguito, in entrambi i casi per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che hanno una fusione del gene Ntrk, la cui malattia è metastatica o per la quale la resezione chirurgica porterebbe a grave morbilità e che non hanno alternative di trattamento soddisfacenti. La fusione del gene Ntrk si riscontra quando un gene Ntrk si fonde con un altro gene non correlato, generando una proteina Trk alterata che agisce come fattore oncogenico. Può essere presente in differenti tumori in pazienti adulti e pediatrici, come tumore del polmone, della tiroide, del tratto gastroenterico (colon, colangiocarcinoma, pancreas e appendice), nei sarcomi, nei tumori del sistema nervoso centrale (glioma e glioblastoma), nei tumori delle ghiandole salivari (carcinoma secretorio simil mammario) e in alcuni tumori pediatrici (tra cui fibrosarcoma infantile e sarcomi dei tessuti molli).

Infine lo scorso anno, entrectinib (Rozlytrek; Roche/Chugai), un altro inibitore della Trk, è stato approvato prima in Giappone poi negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi ricorrenti avanzati e positivi alla fusione Ntrk. Mentre lo scorso 1 giugno la molecola ha ricevuto parere favorevole all’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio dal Comitato per i medicinali a uso umano (Chmp) dell’Ema, per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore ai 12 anni affetti da tumori solidi che esprimono la fusione del gene Ntrk con malattia localmente avanzata, metastatica o in cui è la resezione chirurgica potrebbe comportare grave morbilità e per gli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc) Ros1-positivo, non precedentemente trattato con inibitori di Ros1.

Vantaggi e limiti

Per Gian Domenico Roviello, ricercatore presso il Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università degli Studi di Firenze e autore della review insieme a Lavacchi, siamo appena all’inizio di una rivoluzione: “È come se stessimo appena aprendo la porta di una nuova stanza ancora tutta da esplorare” afferma. “La possibilità di avere una mappatura biomolecolare e predittori di efficacia per determinati farmaci, soprattutto target o biologici, è fondamentale perché significa un futuro con trattamenti sempre più specifici e meno tossici”. Tra i vantaggi delle terapie agnostiche elencati da Roviello vi è infatti la possibilità di applicazione a ogni patologia tumorale e ogni paziente, a prescindere dall’età. “Si va da pazienti pediatrici con i sarcomi, agli anziani con tumori che esprimono MSI-H” continua. “Con la possibilità di usare terapie su più patologie. Il secondo vantaggio è avere un target efficace, più mirato e meno tossico rispetto ad altri trattamenti chemioterapici meno specifici”. Tra i limiti il fatto che la stessa mutazione del driver può richiedere strategie terapeutiche differenti in diversi tipi di cancro. Inoltre vi possono essere difficoltà nell’eseguire la diagnosi della mutazione. Un ruolo cruciale a questo proposito hanno anche i test molecolari, che diventeranno l’elemento essenziale per la pianificazione dei trattamenti. Tanto che il Gruppo di Lavoro Aiom, Siapec-Iap, Sibioc, Sif, lo scorso settembre ha stilato le “Raccomandazioni 2020 sui farmaci agnostici” per fornire indicazioni su alcuni aspetti ritenuti importanti relativamente all’impiego dei test genomici, alle indicazioni attuali dei farmaci “agnostici” e alla gestione degli aspetti organizzativi e regolatori.

Cambiano anche i trial 

In tutti e tre i casi già citati, le molecole hanno ricevuto l’approvazione all’indicazione agnostica in base ai dati di diversi studi clinici (da tre a cinque) a braccio singolo che collettivamente ne hanno dimostrato l’efficacia. “Il successo delle approvazioni tumore-agnostiche di pembrolizumab, larotrectinib e entrectinib incarna la crescente importanza degli studi ‘basket’ nello sviluppo dei farmaci oncologici” riporta un’analisi pubblicata lo scorso giugno su Nature (Tumour– agnostic therapies). “Concentrandosi su caratteristiche molecolari specifiche indipendentemente dal tipo di tumore, le sperimentazioni su basket possono ampliare la popolazione di pazienti target e includere tumori di nicchia e rari che sono spesso sottorappresentati negli studi clinici”. Come ad esempio il cancro delle ghiandole salivari e il sarcoma, tra i tipi di cancro più comuni negli studi di basket che hanno portato all’approvazione agnostica del tumore di larotrectinib ed entrectinib.

Una strategia non sempre facile però da portare avanti, come spiega Lavecchi: “Condurre studi di medicina di precisione, come i basket o gli umbrella trial, è impegnativo poiché i ricercatori devono affrontare contemporaneamente diversi problemi di studio e domande di ricerca e devono prestare attenzione all’aumento del rischio di risultati falsi positivi. Essendo limitati nella dimensione del campione, i risultati di ogni singolo braccio si ottengono dopo un lungo periodo di tempo, con notevoli sforzi economici e gestionali. Infine, il complesso disegno dello studio richiede innegabilmente una strategia dinamica per arruolare i pazienti e una notevole flessibilità per aprire e chiudere i bracci del sottoprotocollo”. A questo Roviello aggiunge che dovrà essere posta una maggiore attenzione nel disegno del trial per via di eventuali bias dovuti alla selezione dei pazienti.

Prospettive future

Il campo della terapia agnostica sembra però essere in forte espansione, come dimostra la ricca pipeline delle molecole oggi in studio (vedi tabella). Inoltre anche i dati di mercato sembrano essere promettenti. Come riporta la già citata review pubblicata su Nature, si prevede che negli Usa le vendite di pembrolizumab raggiungeranno quasi 800 milioni di dollari nel 2028 per i tumori del colon-retto, dell’endometrio e dello stomaco avanzati MSI-H o dMMR. Mentre nel cancro dell’endometrio avanzato, le vendite dovrebbero superare i 510 milioni di dollari entro il 2028, potenziato dalla frequenza relativamente alta di MSI (circa il 25% dei tumori endometriali) e dalla scarsità di opzioni di trattamento efficaci per i pazienti che falliscono la chemioterapia standard di prima linea. Al contrario nel cancro gastrico avanzato, le vendite per i tumori MSI-H o dMMR raggiungano solo 25 milioni di dollari per via della bassa prevalenza delle alterazioni e perché il farmaco è approvato anche per un altro sottogruppo di pazienti con questo tipo di tumore.

Per quanto riguarda larotrectinib e entrectinib invece, gli autori della review prevedono che le vendite negli Stati Uniti raggiungeranno rispettivamente 470 milioni e 165 milioni di dollari per i tumori con fusione Ntrk nel 2028. Per il posizionamento di entrambi gli inibitori per la stessa indicazione, così come la rarità delle fusioni del gene Ntrk nei tumori solidi e il legame con l’adozione del test di fusione genica Ntrk come parte dei protocolli diagnostici standard. “Saranno necessari algoritmi diagnostici ottimizzati per i tumori positivi alla fusione Ntrk affinché larotectinib e entrectinib raggiungano pienamente la popolazione target” concludono gli autori.

Accesso in Italia

E in Italia? Lo scorso dicembre l’Osservatorio nazionale per i diritti dei malati in collaborazione con l’Osservatorio sanità e salute aveva organizzato un incontro in Senato con clinici, esperti ed esponenti delle più alte istituzioni sanitarie per sollecitare queste ultime a riconoscere velocemente le innovazioni. Nel frattempo la pandemia di Covid-19 non ha di certo facilitato l’accelerazione del loro inserimento e come conferma Roviello, oggi è ancora complesso accedere ai farmaci in Italia: “L’accesso non è immediato e universale” conclude. “Dobbiamo fare richieste personalizzate o a fondi particolari dell’Aifa o valutare con la casa produttrice. Negli Usa le approvazioni sono sempre più rapide, qui in Italia dovremo aspettare ancora qualche anno”.