Car-T, nasce il progetto Plagencell per lo sviluppo di terapie cellulari e geniche

Finanziato da Regione Lombardia con tre milioni di euro il progetto prevede la creazione di una rete di centri specializzati in terapie geniche e cellulari. Obiettivo del team di ricercatori dedicati alle malattie oncoematologiche è lo sviluppo di banche di cellule Car-T “universali” ottenute dal sangue del cordone ombelicale e pronte all’uso

Plagencel car-t

Una rete per lo sviluppo di terapie cellulari e geniche (Advanced Therapeutic Medicinal Products, Atmp) per la cura di malattie molto gravi. Con l’obiettivo, anche, di sviluppare un tipo particolare di terapie Car-T allogeniche, “universali” e più economiche rispetto le attuali terapie prodotte per singolo paziente. Rientra tutto nel progetto multicentrico Plagencell (A network for cell and gene therapies for devastating diseases), presentato durante il convegno “Terapie avanzate: progetti, alleanze e tecnologie al servizio della medicina moderna” promosso dalla Fondazione Tettamanti in collaborazione con Bioskills. Il progetto si svilupperà nell’arco di tre anni ed è stato finanziato da un bando istituito dalla Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB) della Regione Lombardia per tre milioni di euro.

Le cinque cell factories del progetto Plagencell

Core del progetto Plagencell è la creazione di una rete basata su cinque cell factories accademiche operanti in Lombardia e autorizzate dall’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) alla produzione di terapie geniche e cellulari avanzate come le Car-T. Quattro di esse si occuperanno di un’area medica particolare (oncoematologia, neurologia e malattie neurodegenerative, nefrologia e trapianto d’organo, e oncologia). Mentre una sarà dedicata allo sviluppo delle tecnologie, attraverso la creazione di una rete di cell factories lombarde.

Tra di esse Fondazione Tettamanti con il laboratorio di terapia cellulare e genica Stefano Verri-ASST Monza, il laboratorio di terapie cellulari ‘G. Lanzani’ dell’ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo si occuperanno dell’area oncoematologica. La cell factory della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia delle malattie oncologiche. L’Istituto Neurologico Besta di Milano sarà focalizzato sulle malattie neurologiche e degenerative. Mentre la cell factory della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano si occuperà del networking delle Cell factory. Partner del progetto è anche l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

Le malattie oncoematologiche

Il gruppo di lavoro 1 del progetto Plagencell è dedicato allo sviluppo e sperimentazione di terapie avanzate, come le Car-T, per le malattie oncoematologiche. È coordinato da Andrea Biondi, direttore della Clinica pediatrica dell’Università di Milano Bicocca e direttore scientifico della Fondazione Tettamanti, e da Giuseppe Gaipa, ricercatore della Fondazione Tettamanti e responsabile del Laboratorio di terapia cellulare e genica Stefano Verri-ASST Monza.

Il gruppo svilupperà una serie di approcci differenziati, ma accomunati dall’obiettivo di migliorare il trattamento della leucemia linfoblastica acuta, recidivata e refrattaria con le armi dell’immunoterapia. In particolare con un tipo di terapia Car-T universali, che il team di ricerca sta mettendo a punto da qualche tempo.

Il progetto prevede infatti lo sviluppo di banche di cellule T riprogrammate geneticamente per il trattamento di malattie oncoematologiche – un tipo di cellule Car-T chiamate Carcik – allogeniche, preparate a partire da cellule di un donatore parzialmente compatibile, ottenute dal sangue del cordone ombelicale e “off the shelf”, cioè pronte da utilizzare al momento del bisogno. In modo da consentire il trattamento immediato di una ricaduta di una neoplasia ematologica (principalmente una leucemia acuta) nel momento in cui si presenta.

La banca di cellule Car-T universali

Per ampliare la platea di pazienti che possono beneficiare di questo trattamento, i ricercatori intendono sfruttare come fonte delle cellule da trasformare in cellule Carcik il sangue del cordone ombelicale. È stato infatti dimostrato che tali cellule T sono poco o per nulla immunogeniche e quindi si possono utilizzare anche con una compatibilità Hla minima e con un rischio minimo di Gvhd (Graft Versus Host Disease). L’obiettivo finale è, dunque, quello di istituire una banca di cellule Carcik da sangue del cordone ombelicale per consentire un trattamento rapido dei pazienti che recidivano. Alcune analisi preliminari e simulazioni hanno evidenziato che 30 unità di sangue del cordone ombelicale potrebbero essere sufficienti per trattare il 70% dei pazienti eleggibili al trattamento.

Gli step del progetto sulle Carcik di Plagencell 

Attualmente le piattaforme per la produzione delle cellule Carcik sono fondamentalmente manuali. Il primo step del progetto, diretto da Martino Introna dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo prevede lo sviluppo di una tecnologia per automatizzare il più possibile il processo. In modo da renderlo sempre meno operatore-dipendente e sempre più a circuito chiuso al fine di ottimizzare i tempi e la sicurezza dell’iter.

Il secondo step prevede la valutazione dell’attività terapeutica, della distribuzione nell’organismo e della sicurezza delle cellule Carcik derivate da sangue del cordone ombelicale in modelli preclinici in vivo. Per verificare se tali cellule si comportano come quelle derivate dal sangue periferico dal punto di vista della migrazione e dell’efficacia antitumorale.

Si procederà quindi con la preparazione, a Monza e a Bergamo, di una banca di cellule Carcik derivate da sangue del cordone ombelicale Hla-compatibili rispettando gli standard Gmp (Good Manufacturing Practices).

Infine, si preparerà un dossier che descrive le procedure di produzione e controllo di qualità del farmaco cellulare, nonché il protocollo dello studio di fase 1/2 nel quale dovrebbero essere testate queste cellule.  Il dossier verrà quindi inviato all’Aifa, che su questa base potrà autorizzare la partenza dello studio.

I dati di partenza

Biondi, intervenendo al convegno ha affermato che entro tre anni il protocollo dovrebbe essere pronto e ha illustrato i vantaggi ottenuti finora con questo nuovo approccio. A partire dalla bassa tossicità delle Carcik, che hanno una citotossicità naturale verso il tumore e una bassa tossicità verso il tessuto ospite. “Insieme ai colleghi di Bergamo abbiamo iniziato uno studio di fase 1, coordinato da Daspoli su pazienti con leucemia linfoblastica acuta da precursori B, ricaduti dopo trapianto” ha spiegato Biondi.

“Finora è emerso che le Carcik da donatore allogenico sono in grado di essere espansi in vivo in tutti i pazienti inclusi nello studio, con un picco dopo 2 settimane dall’infusine” continua. “C’è una persistenza misurata fino a 10 mesi dopo trapianto; hanno una tossicità molto bassa e nei pazienti trattati con la dose più alta, c’è stata una remissione completa dopo un mese dalla somministrazione e in 5 dei 6 pazienti, con una negativizzazione della malattia a livello molecolare. I dati ci hanno portato a perseguire questa strategia che a breve sarà testata in una coorte di pazienti più ampia”.