Mieloma multiplo, grazie ai farmaci innovativi si allunga la sopravvivenza dei pazienti

In dieci anni gli outcome clinici sono decisamente migliorati grazie alle terapie mirate. Per un ulteriore cambio di passo servirebbe adeguare la gestione della patologia e i PDTA. Dal numero 183 del magazine. *IN COLLABORAZIONE CON GSK

Mieloma multiplo

L’armamentario terapeutico contro il mieloma multiplo (MM) ha conosciuto negli ultimi anni un notevole sviluppo costellato da ricadute importanti sui principali outcome clinici, in particolare il tempo alla recidiva e la sopravvivenza dopo la diagnosi. La lotta alla malattia si arricchisce ulteriormente con l’approvazione di belantamab mafodotin da parte dell’European medicines agency (Ema). Spiega Mario Boccadoro, del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute dell’Università di Torino: “Sono arrivate molte proposte di farmaci ‘intelligenti’ dotati di nuovi meccanismi d’azione. Tutte insieme hanno cambiato la storia di questa malattia che, in precedenza, aveva una prognosi di un paio d’anni dal momento della diagnosi: oggi gli anni sono quintuplicati”.

Un deciso cambio di passo che, però, per essere pienamente espresso, richiede la realizzazione di adeguati percorsi diagnostico-terapeutici e organizzativi. “Il posizionamento dei nuovi farmaci – ricorda Boccadoro, che presiede anche l’European Myeloma Network – è complicato. Il belantamab, ad esempio, riesce a dare ancora ottimi risultati in pazienti pretrattati. La terapia diventa importante per i malati che non hanno più possibilità di cura, anche se a noi specialisti piacerebbe averlo a disposizione nelle linee precedenti. Serve la collaborazione dei grandi gruppi internazionali per cercare di capire ‘a chi fare che cosa’. I risultati sono molto buoni per belantamab ma bisogna ottimizzarli per le varie linee di pazienti, evitando confusioni”.

Tanti pazienti in cura e sempre più opzioni terapeutiche

Nel nostro Paese ogni anno sono circa duecento i pazienti che, non potendo più contare su alcuna opzione terapeutica, potrebbero beneficiare del nuovo farmaco. “Ogni anno in Italia contiamo circa 6 mila diagnosi di MM. A queste dobbiamo aggiungere tutti i pazienti già da tempo in terapia che diventano molti di più grazie ai progressi della diagnostica e della terapia di precisione” precisa Sergio Amadori, presidente dell’Associazione Italiana contro Leucemie, Linfomi e Mieloma (AIL). “La malattia colpisce soprattutto gli anziani, con un’età media 70-72 anni: il sospetto diagnostico può subentrare anche dopo un esame del sangue di routine ma nella maggior parte dei casi il tumore si scopre perché il paziente si reca dal medico lamentando dolori ossei, il sintomo più comune.

Con l’Rx o la risonanza magnetica si riscontrano quadri molto caratteristici a livello del cranio, delle ossa lunghe o del bacino. In altre circostanze il MM emerge in seguito ad approfondimenti di quadri di febbre di origine oscura o di compromissione della funzione renale. Il sospetto all’esame del sangue è spesso caratterizzato da alterazioni dell’emocromo, dal riscontro di anemia e dalla riduzione delle piastrine: ciò è dovuto al fatto che le cellule del midollo osseo vengono progressivamente sostituite dalle plasmacellule tumorali.

Si procede poi alla definizione dello stato di avanzamento della malattia generalmente suddivisa in tre stadi. Il paziente anziano può avere comorbidità e necessita di frequenti esami, viaggi in ospedale, di un supporto familiare: è necessario inquadrarlo per accedere alla giusta terapia, scegliendo tra i numerosi farmaci oggi a disposizione. In quest’ambito segnalo il grande contributo dei 20 mila volontari che aderiscono all’AIL. Occorre porre la diagnosi nei tempi più rapidi possibili: il rischio è che lo scheletro inizi a rompersi con una grave compromissione dell’autonomia personale di soggetti spesso già alle prese con problemi di fragilità dovuti all’età avanzata”. In questo contesto si registrano le prime esperienze italiane di ambulatori dedicati al MM, come a Palermo, accessibili durante il fine settimana, cioè nei momenti di minore affollamento degli ospedali

Obiettivo comune: allontanare il momento della recidiva

“Alla diagnosi la malattia può essere già sintomatica, principalmente con una compromissione scheletrica. L’ematologo comunica al paziente che si tratta di una malattia cronica che necessiterà di cure innovative da alternare durante la storia clinica e a cui ci si dovrà adeguare”, osserva Alessandra Balduzzi, Hematology Medical Affairs Lead di GlaxoSmithKline (GSK). “Oggi le strategie terapeutiche, se ben articolate, consentono di mantenere il paziente in remissione per molto tempo. Purtroppo, essendo una malattia cronica, è destinata a tornare al momento della recidiva.

Ma la ricerca ha permesso di allontanare il momento della recidiva, anche di qualche anno, soprattutto con i trattamenti di prima linea. Si usano subito combinazioni di farmaci e alcuni pazienti sono eleggibili al trapianto autologo che richiede la valutazione di parametri quali l’età, il quadro clinico, le eventuali comorbidità”. Aggiunge il professor Boccadoro: “Tutte insieme le nuove terapie, le cosiddette combo therapies – in riferimento al fatto che raramente vengono usate in mono­terapia ma per lo più in combinazione – richiedono una programmazione tera­peutica, una sapiente sequenzialità. Si è arrivati ormai a terapie di quarta o quin­ta linea ma la sfida veramente importan­te è trovare la combinazione dei farmaci a disposizione che prolunghi la risposta per il maggior tempo possibile”.

Un’ulteriore risposta agli unmet needs

L’avvento di belantamab risponde dunque a un bisogno clinico ancora non soddisfatto. Come spiega Balduzzi, il target dell’anticorpo monoclonale può arrivare fino ai pazienti penta-refrattari, resistenti alle classi terapeutiche standard per l’MM: immunomodulanti, inibitori del proteasoma e anticorpi anti CD38. “È un anticorpo umanizzato, drug-coniugato, diretto contro l’antigene BCMA (B-Cell Maturation Antigen) espresso al 100% sulle cellule tumorali”, spiega Alessandra Balduzzi, del comparto medico di GSK. “L’antigene regola la funzione delle cellule, le mantiene in vita e ne favorisce la replicazione. Il nostro anticorpo riconosce e si lega a Bcma liberando all’interno della cellula di mieloma il citotossico mafodotin. Il bersaglio si colpisce in modo specifico e ciò comporta meno effetti collaterali. Inoltre, il monoclonale induce anche l’attivazione del sistema immunitario creando un ulteriore sistema di difesa. “Auspichiamo che il farmaco sia reso disponibile ai pazienti in Italia entro l’anno prossimo”.

Nuove opzioni per una malattia cronica

Il MM è il tumore del sangue che ha co­nosciuto i maggiori progressi negli ulti­mi dieci anni. Il fattore chiave è stato la comprensione dei meccanismi biolo­gici della malattia e l’affinamento della diagnostica. “Tali progressi – com­menta Sergio Amadori – hanno porta­to a una pletora di farmaci intelligenti, capaci di distruggere in modo mirato le cellule del mieloma. Si è passati da una malattia che fino a 15-20 anni fa si trattava con la chemioterapia, e da una sopravvivenza al massimo di 3 anni, a una malattia cronicizzata con una sopravvivenza di 10-12 anni. Ovvia­mente i pazienti vanno tenuti sempre sotto controllo, la speranza è che questi continui progressi possano portare un giorno alla guarigione”.

L’avvento dell’immunoterapia cambia le carte in tavola

Negli ultimi 4-5 anni si sono rese disponibili terapie di precisione dirette contro le cellule di MM, trattamenti di carattere immunoterapico che stanno cambiando le opportunità di cura. “Da un lato – evidenzia Sergio Amadori, presidente di Ail – le cellule geneticamente modificate, come nella CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies), dall’altro i monoclonali diretti contro l’antigene BCMA sulla superficie delle cellule maligne, come nel caso di belantamab: in questo modo è possibile scaricare il citotossico mafodotin all’interno della cellula target, in maniera molto precisa ed efficace. Il risultato di questi avanzamenti è che oggi il clinico è in grado di poter scegliere una terapia più appropriata per ogni singolo paziente”. Un buon passo in avanti rispetto ai tempi della chemioterapia