Carcinoma polmonare non a piccole cellule, via libera da Aifa all’uso di entrectinib negli adulti

Il farmaco di Roche, sviluppato da un team di ricercatori italiani, ha ricevuto l'approvazione dell'Agenzia nella doppia indicazione: come medicinale a bersaglio molecolare e come terapia agnostica, che agisce sull’alterazione genetica driver, indipendentemente dall’organo colpito dal tumore

Tumore al polmone

L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha approvato l’immissione in commercio e rimborsabilità di entrectinib di Roche per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc) in stadio avanzato Ros1-positivo non precedentemente trattati con inibitori di Ros1 e per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a dodici anni con tumori solidi che esprimono una fusione dei geni del recettore tirosin-chinasico neurotrofico (Ntrk). Il via libera di Aifa segna una svolta nel panorama dell’oncologia di precisione e nel contesto regolatorio nazionale.

Verso una gestione innovativa del tumore

Il cambio di paradigma diagnostico e terapeutico introdotto dall’approvazione di entrectinib permette una gestione innovativa del tumore all’interno delle metodiche proprie dell’oncologia di precisione poiché promuove l’evoluzione da un modello istologico, legato alla sede della massa tumorale, a un modello in cui le terapie vengono sviluppate in base all’alterazione genetica “driver” che guida la crescita del tumore, indipendentemente dalla sua localizzazione anatomica e dal sottotipo istologico.

La mossa di Aifa

Attraverso questa autorizzazione Aifa, tra i primi enti regolatori in Europa, ha individuato gli strumenti necessari a governare l’accesso del farmaco andando a ridurre i gradi di incertezza legati alla gestione del percorso del paziente. In questo contesto, un elemento centrale del nuovo modello organizzativo è rappresentato dai gruppi multidisciplinari in cui sono integrate le competenze di molteplici esperti tra cui oncologo, anatomopatologo, chirurgo, radiologo, radioterapista, farmacista ospedaliero e bioinformatico.

Il ruolo del gruppo multidisciplinare prevede quindi anche l’interpretazione del profilo genomico di un tumore per la raccomandazione della terapia più appropriata per il paziente, in base alle specifiche alterazioni rilevate con test di ultima generazione per un’ampia profilazione genomica, come la tecnologia Ngs (Next generation sequencing).

Siamo doppiamente orgogliosi di questo traguardo, raggiunto grazie a una ricerca scientifica made in Italy e a un iter regolatorio all’avanguardia, che, rispetto agli altri Paesi, ha reso possibile ai pazienti italiani l’accesso a una terapia personalizzata intelligente come entrectinib. – ha affermato Maurizio de Cicco, Presidente e Amministratore delegato di Roche Italia – Un risultato che è l’ennesima riprova di una proficua collaborazione con gli attuali vertici Aifa. Siamo certi di poter dare continuità a questo percorso, data la recente decisione di rinnovare il mandato alle due commissioni tecniche e al direttivo dell’agenzia, ponendoci sempre come obiettivo comune un accesso ampio e veloce all’innovazione diagnostica e terapeutica con un’attenzione ai benefici clinici e alla sostenibilità del Sistema salute”.

Gli studi

Entrectinib è una molecola che parla italiano, la cui creazione ha preso le mosse dagli studi condotti nei laboratori del Nerviano medical sciences ed è proseguita attraverso le successive fasi di sviluppo clinico presso il Niguarda cancer center e all’Istituto nazionale dei tumori di Milano. Il trattamento si è dimostrato efficace in pazienti con tumori solidi di diverso tipo, tra cui sarcoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori MASC (mammary analogue secretory carcinoma) delle ghiandole salivari, carcinoma della mammella secretorio e non secretorio, tumori della tiroide, carcinoma colorettale, neuroendocrino, pancreatico, ovarico, carcinoma endometriale, colangiocarcinoma, tumori gastrointestinali e neuroblastoma cui tumori del polmone, del colon, nel neuroblastoma e in molti altri tumori solidi)1,2

I risultati delle sperimentazioni

Il parere positivo di AIFA si basa sui risultati dell’analisi integrata delle sperimentazioni di fase II STARTRK-2, di fase I STARTRK-1 e di fase I ALKA-372-001 e sui dati dello studio di fase I/II STARTRK-NG. I risultati hanno dimostrato che:

  • entrectinib ha ridotto la massa tumorale in oltre la metà dei pazienti con tumori solidi metastatici, localmente avanzati o positivi alla fusione NTRK (percentuale di risposta complessiva [ORR]= 63,5%; N=74), e sono state osservate risposte oggettive in 14 tipi di tumore (durata mediana della risposta [DoR] = 12,9 mesi [9,3 mesi – non raggiunto], N=21 su 47). [2]
  • Nei pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo valutabili per l’efficacia sottoposti a ≥12 mesi di follow up (N = 94), l’ORR è stato del 73,4% (IC al 95%: 63,3; 82), la DOR mediana 16,5 mesi (IC al 95%: 14,6; 28,6) e la PFS mediana 16,8 mesi (IC al 95%: 12; 21,4). In un gruppo di 161 pazienti con follow-up di 6 mesi, dei quali il circa 35% con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) al basale, la ORR è risultata pari al 67,1%. [1]
  • La risposta obiettiva a entrectinib è stata riscontrata in pazienti con metastasi del SNC al basale, sia nella popolazione NTRK che in quella ROS1. [1,2]
  • Nei pazienti ROS-positivi con metastasi del SNC misurabili è stata segnalata risposta intracranica valutata mediante BICR del 79,2% (Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer)
  • Nei pazienti pediatrici, entrectinib ha ridotto la massa tumorale (ORR) in tutti i bambini e adolescenti con fusioni del gene NTRK (N=5), ottenendo in due casi una risposta completa (CR). Due pazienti con tumori primitivi di alto grado a carico del SNC hanno mostrato una risposta obiettiva, ed un paziente ha avuto una CR. [1]

Entrectinib è stato ben tollerato. Le reazioni avverse più comuni (≥20 per cento) sono state affaticamento, costipazione, alterazione del senso del gusto (disgeusia), gonfiore (edema), vertigini, diarrea, nausea, disturbi del sistema nervoso (disestesia), respiro corto (dispnea), anemia, aumento di peso, aumento della creatinina nel sangue, dolore, disturbi cognitivi, vomito, tosse e febbre (piressia).

Entrectinib ha ottenuto la designazione di Priority Medicines (Prime) dall’Ema e lo stato di innovatività da parte di Aifa per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici positivi alla fusione di Ntrk in pazienti adulti o pediatrici che hanno avuto una progressione della malattia a seguito di trattamenti precedenti o non hanno opzioni terapeutiche standard accettabili.

Il tumore positivo alla fusione Ntrk

Il tumore positivo alla fusione dei geni Neurotrophic tyrosine receptor kinase (Ntrk) si verifica quando i geni Ntrk1/2/3 si fondono con altri geni risultando in proteine Trk alterate (Trka/Trkb/Trkc) che possono attivare percorsi di segnalazione coinvolte nella proliferazione di alcune tipologie di tumori. Le fusioni genetiche di Ntrk possono essere presenti in diversi istologie tumorali indipendentemente dal luogo di origine e sono state identificate in un ampio spettro di tumori solidi, tra cui sarcoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumore Masc (mammary analogue secretory carcinoma) delle ghiandole salivari, carcinoma mammario secretorio e non secretorio, carcinoma tiroideo, colon-retto, neuroendocrino, pancreatico, ovarico, carcinoma endometriale, colangiocarcinoma, tumori gastrointestinali e neuroblastoma.

Il NSCLC ROS1 positivo

ROS1 è una tirosin-chinasi che svolge un ruolo importante nel controllo della crescita e della proliferazione delle cellule. Quando si verifica una fusione del gene ROS1, le cellule tumorali crescono e proliferano in modo incontrollato. Il blocco di questa segnalazione anomala può provocare la riduzione o la necrosi delle cellule tumorali. [4] Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc) è la principale causa di morte per tumore in tutto il mondo e rappresenta fino all’85% di tutte le diagnosi di carcinoma polmonare. La fusione del gene Ros1 si riscontra nell’1-2% dei casi di pazienti con Nsclc.

Il farmaco

Entrectinib è un farmaco anti-tumorale agnostico, da assumere per via orale una volta al giorno, indicato per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici con fusioni geniche di NTRK1/2/3 o Ros1. È un inibitore della tirosin-chinasi in grado di bloccare l’attività chinasica dei geni Ros1 e Ntrk e favorire la necrosi di cellule cancerogene con fusioni geniche di Ntrk o Ros1.

Entrectinib ha ottenuto l’approvazione accelerata dalla Food and drug Administration (Fda) statunitense nell’agosto 2019, dopo aver ottenuto la designazione di Breakthrough Therapy, per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore ai 12 anni con tumori solidi che presentano una fusione genica Ntrk senza una nota mutazione di resistenza acquisita, metastatici o in cui la resezione chirurgica può portare a grave morbilità, in progressione dopo trattamento o che non hanno una terapia alternativa soddisfacente, ed è approvato per il trattamento di adulti con Nsclc metastatico Ros1 positivo.

Entrectinib ha ottenuto la designazione di Priority Medicines (Prime) dall’Ema e lo stato di innovatività da parte di Aifa per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici positivi alla fusione di Ntrk in pazienti adulti o pediatrici che hanno avuto una progressione della malattia a seguito di trattamenti precedenti o non hanno opzioni terapeutiche standard accettabili.