Progettare nuovi farmaci oncoterapici dallo studio dei G-quadruplex, strutture del Dna

Il Dna può assumere localmente strutture secondarie non canoniche chiamate G-quadruplex. Due ricerche italiane ne dimostrano il potenziale come punti di intervento terapeutico per molte patologie come tumori, malattie neurodegenerative, infezioni e così via

G-quadruplex

Oltre alla ben nota doppia elica, oggi si sa che il Dna può assumere localmente strutture secondarie non canoniche chiamate G-quadruplex, che rappresentano interessanti punti di intervento terapeutico per trattare molte patologie. Tra cui tumori, malattie neurodegenerative, infezioni, e così via.

Osservare da vicino i G-quadruplex può contribuire alla messa a punto di farmaci oncoterapici di nuova generazione. Lo dimostrano due ricerche pubblicati su Nucleic Acids Research (qui e qui), condotti in collaborazione dai ricercatori delle Università dell’Insubria, di Milano-Bicocca e di Padova, con il coinvolgimento dell’Istituto di Fotonica e nanotecnologie del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Ifn).

“Si tratta di una collaborazione fra soggetti lontani geograficamente, ma coinvolti in una sorta di laboratorio delocalizzato, che sono in grado di realizzare strumentazioni innovative non commerciali e di applicarle alla caratterizzazione di campioni biologici progettati ad hoc” ha precisato Luca Nardo del Dipartimento di Scienza e alta tecnologia dell’Università dell’Insubria.

Lo studio dei G-quadruplex

I ricercatori hanno analizzato le proprietà conformazionali e nanomeccaniche dei G4s presenti nel promotore di un particolare protooncogene responsabile di diverse forme tumorali, abbinando tecniche di ensemble a misure di singola molecola per capire come queste strutture evolvono nel tempo, come la loro evoluzione è influenzata dalla matrice di Dna a doppia elica che le circonda e come interagiscono quando si formano una vicina all’altra.

Inoltre, è stato osservato come la presenza di sequenze in grado di formare G4s in un tratto di Dna favorisca la denaturazione nanomeccanica della doppia elica in questo tratto, quindi l’inizio dell’espressione genica. Poiché le proteine deputate alla trascrizione del Dna, evento che dà inizio alla sintesi proteica, funzionano esercitando forze e torsioni sui promotori al fine di indurne la denaturazione locale, le informazioni raccolte costituiscono una “fotografia” ad alta risoluzione del bersaglio di elezione.

Informazioni utili per progettare nuovi farmaci

Infine, è stato possibile seguire come si ripiegano queste sequenze e con quale velocità. Queste informazioni aiuteranno a progettare farmaci di nuova generazione che siano in grado di controllare la produzione di oncoproteine in pazienti neoplastici.

“È stato necessario realizzare misure di singola molecola su filamenti di Dna studiati letteralmente uno per uno, al fine di caratterizzare aspetti che vengono generalmente nascosti da misure di insieme” ha aggiunto Francesco Mantegazza, del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano-Bicocca, sottolineando l’interdisciplinarietà della ricerca che ha coinvolto Biofisici e Chimici Farmaceutici.

L’evoluzione dei G-quadruplex nel tempo e nello spazio

Finora la ricerca di nuovi farmaci indirizzati verso questi bersagli non aveva prodotto i risultati sperati, in larga parte perché la struttura del Dna varia sensibilmente nel tempo e nello spazio. “Il contributo fondamentale dei nostri risultati è aver sottolineato come sia necessario capire l’evoluzione nel tempo e nello spazio dei bersagli che vogliamo colpire per intervenire in modo efficace e mirato” ha aggiunto a tal proposito Claudia Sissi del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università degli Studi di Padova.

“Il nostro network, coinvolgendo scienziati con visioni apparentemente diverse, ci ha consentito di rispondere a questa necessità mettendo a punto approcci innovativi e versatili che potranno quindi ora essere utilizzati a più ampio respiro”.