Una terapia Car-T per il tumore del pancreas e mesotelioma

UCARTmeso è una terapia allogenica, “off-the-shelf”, con un triplo knock out per contrastare il microambiente negativo tumorale. I dati preclinici sono stati presentati da Cellectis durante l’annuale meeting della Society for Immunotherapy of Cancer (Sitc)

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I dati sono preliminari ma promettenti quelli ottenuti con da UCARTmeso, una terapia Car-T allogenica che ha come target la mesotelina. La terapia Car-T è stata sviluppata da Cellectis, ed è in fase di sviluppo per i pazienti con tumori solidi che esprimono mesotelina appunto, come il mesotelioma e il tumore del pancreas. I dati sono stati presentati lo scorso 12 novembre durante l’annuale meeting della Society for Immunotherapy of Cancer (Sitc) con il poster: “Mesothelin (MSLN) targeting allogeneic CAR-T cells engineered to overcome tumor immunosuppressive microenvironment”.

I dati preliminari della Car-T contro tumore del pancreas e mesotelioma

Come ricorda FierceBiotech, Cellectis da tempo sta lavorando allo sviluppo di terapie Car-T “universali” o allogeniche – anziché derivate dalle cellule del singolo paziente (prodotti autologhi), come le attuali Car-T in commercio – subendo alcune battute d’arresto. Non per questo la biotech ha abbandonato l’area di ricerca e i dati preliminari di UCARTmeso sembrano incoraggianti.  La terapia, infatti si è dimostrata efficace contro diversi tipi di cellule tumorali e ha mostrato attività antitumorale in modelli murini di cancro al pancreas e mesotelioma, come ha riferito la stessa Cellectis.

Mesotelina: un target interessante

La mesotelina è un obiettivo interessante per la terapia con cellule Car-T contro i tumori solidi perché è altamente e costantemente espressa nel mesotelioma e nei tumori del pancreas. È anche sovraespresso in sottogruppi di altri tumori solidi (carcinoma ovarico, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma gastrico, carcinoma mammario triplo negativo) mentre è espresso in modo modesto nelle cellule sane, indicando che la mesotelina è un target sicuro ed efficace. “I dati preclinici hanno dimostrato una potente attività di UCARTmeso in vitro e in vivo contro linee cellulari che esprimono Msln e attività in vivo in modelli murini di mesotelioma pancreatico e pleurico” riferisce l’azienda.

Come funziona UCARTmeso

UCARTMeso è stato realizzato modificando le cellule T con la tecnica di editing genetico Talen, per distruggere tre geni: TRAC, CD52 e TGFBR2. L’assenza dei primi due serve a preparare il sistema immunitario ad accettare le Car-T standard. Mentre sopprimere TGFBR2 dovrebbe servire ad aggirare il TGF-beta, un fattore di crescita prevalente nell’ambiente tumorale e che può sopprimere la risposta immunitaria contro i tumori.

Grazie al TGFBR2 knock out (KO), UCARTmeso può ripristinare l’upregulation di IL2RA dopo l’attivazione in vitro, anche in terreni ricchi di TGFB1, che contribuisce al microambiente immunosoppressivo nei tumori. La società ha pubblicato dettagli sulla ricerca preclinica nel Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

Raggirare il microambiente tumorale immunosoppressivo

“Nel complesso, i dati hanno dimostrato che il gene knock-out TGFBR2 fornisce preziose proprietà aggiuntive a UCARTmeso, che può risultare in una terapia molto efficace nonostante un microambiente tumorale immunosoppressivo” ha spiegato Laurent Poirot, Senior Vice President Immunology, sottolineando come questi dati supportino lo sviluppo clinico per il trattamento dei tumori solidi. Mentre secondo il Ceo di Cellectis, Andre Choulika, UCARTMeso potrebbe funzionare in combinazione con altre terapie “potenzialmente per molti tipi diversi di cancro”.

Le altre Car-T presentate al Sitc

Sempre in ambito Car-t, durante il congresso oltre ai dati di Cellectis, anche Beam Therapeutics, ha annunciato nuovi dati su cellule Car-T anti-CD-5 per i tumori del sangue. Mentre Celyad Oncology, Precision BioSciences e Wugen hanno presentato i primi dati preclinici dai loro programmi di terapia cellulare standard.