Medicina di precisione nel carcinoma polmonare: un paradigma in evoluzione

Ecco come l'identificazione di biomarcatori, la disponibilità di test diagnostici specifici e farmaci mirati ai target molecolari stanno cambiando la storia della terapia. *IN COLLABORAZIONE CON JANSSEN

L’avvento della medicina di precisione ha radicalmente modificato la strategia terapeutica del carcinoma polmonare, determinando un significativo miglioramento della sopravvivenza e della qualità di vita dei pazienti affetti da questa patologia (1). Il paradigma della medicina di precisione si basa su tre elementi fondamentali e imprescindibili: l’identificazione di biomarcatori molecolari che svolgono un ruolo chiave nella patogenesi della neoplasia; test diagnostici accurati e adeguati per l’identificazione di biomarcatori su tessuto tumorale; farmaci in grado di bloccare in modo selettivo ed efficace i target molecolari identificati. L’applicazione rigorosa di tale approccio metodologico, grazie al recente avvento delle tecnologie di sequenziamento genico di nuova generazione, ha favorito l’inizio di una nuova era della ricerca clinica in oncologia polmonare, caratterizzata dallo sviluppo di terapie personalizzate biomarcatore-guidate. Infatti è ormai evidente che il tumore polmonare includa una serie di entità biologiche distinte che richiedono approcci terapeutici differenziati. La genotipizzazione del tessuto tumorale è divenuta una tappa imprescindibile per tutti i pazienti con nuova diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), in modo tale da identificare il trattamento più efficace per ciascun paziente.

Profilazione molecolare: cosa dicono le linee guida?

Le linee guida dell’Associazione italiana di Oncologia medica (Aiom) proposte al recente congresso nazionale (ottobre 2021) attualmente raccomandano di testare i seguenti biomarcatori molecolari in tutti i pazienti con NSCLC in stadio avanzato e istologia non-squamosa: alterazioni molecolari a carico degli esoni 18, 19, 20, 21 del gene EGFR (epidermal growth factor receptor), mutazioni V600 a carico dell’esone 15 del gene BRAF (B-Raf proto-oncogene serine/threoninekinase), riarrangiamenti dei geni ALK (AnaplasticLymphomaKinase), ROS1 (ROS proto-oncogene 1) e NTRK (NeurotrophicReceptorTyrosineKinase), unitamente ai livelli di espressione tissutale del PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1), per i quali vi sono farmaci approvati e rimborsati (terapie target o immunoterapia) nella prima linea di trattamento in Italia (2). In accordo con le linee guida dell’associazione europea di oncologia medica (Esmo) suggeriscono, laddove possibile, una caratterizzazione molecolare più estesa per la valutazione integrata dei “biomarcatori molecolari emergenti”, che includono i riarrangiamenti di RET, le mutazioni cha causano una maturazione aberrante del trascritto (exonskipping) dell’esone 14 di MET, la mutazione p.G12C di KRAS, e le mutazioni di HER2, per i quali vi sono terapie target efficaci disponibili in pratica clinica o nel contesto di studi clinici o programmi ad accesso allargato attivi in Italia (2, 3). Sebbene le metodiche di diagnostica molecolare raccomandate dalle linee guida nazionali e internazionali per la determinazione dei diversi biomarcatori predittivi approvati nel NSCLC, siano piuttosto eterogenee nei diversi paesi europei (4), queste prevedono sia tecnologie più tradizionali, quali real-timePCR, Sanger Sequencing, fluorescence in situ hybridization (FISH) e immunoistochimica (IHC), che tecnologie più innovative, come il sequenziamento genico di nuova generazione (NGS). Considerata la recente approvazione di terapie target per i pazienti con riarrangiamenti di NTRK, la disponibilità di nuovi inibitori selettivi per i pazienti con inserzioni dell’esone 20 di EGFR, e il numero crescente di biomarcatori predittivi di risposta terapeutica valutabili nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, una strategia di testing simultaneo e parallelo basato su NGS è raccomandato/consigliato rispetto alle tecnologie convenzionali, data la disponibilità di materiale molto spesso limitato per l’esecuzione dei test di patologia molecolare predittiva, la possibilità che NGS offre di analizzare simultaneamente i suddetti biomarcatori, e la necessità di identificare le specifiche alterazioni/varianti mutazionali a carico dei diversi geni testati, ottimizzando tempi e costi dell’analisi molecolare (5).

Alterazioni molecolari di EGFR: epidemiologia e trattamento

Le alterazioni molecolari del gene EGFR includono un ampio spettro di mutazioni, inserzioni e delezioni, a carico degli esoni 18, 19, 20, e 21, che nel complesso sono riscontrabili in circa il 12-15% dei pazienti di razza caucasica con adenocarcinoma polmonare, più frequentemente in soggetti di sesso femminile e non fumatori. Le più frequenti alterazioni geniche di EGFR sono le delezioni dell’esone 19 (Ex19dels) e la mutazione puntiforme L858R dell’esone 21, che rappresentano circa il 85-90% dei casi, e pertanto comunemente definite come “comuni o classiche”. Il restante 10-15% delle mutazioni di EGFR è rappresentato da un gruppo eterogeneo di alterazioni molecolari definite come “non comuni o rare”, le cui varianti più frequenti includono le mutazioni G719X dell’esone 18 (5%), la mutazione L861Q dell’esone 21 (1%), la mutazione S768I dell’esone 20, talvolta combinate fra loro o con una delle due mutazioni comuni a definire il quadro delle “mutazioni complesse”(6) (figura 1).

Menzione a parte fra le alterazioni non comuni meritano le inserzioni dell’esone 20, che rappresentano a oggi la terza alterazione molecolare di EGFR in ordine di frequenza, con un incidenza variabile dal 3% al 8% circa nelle recenti casistiche pubblicate, e includono un ampio spettro di varianti che globalmente conferiscono ai pazienti una prognosi peggiore rispetto a tutte le altre mutazioni di EGFR (7) con una sopravvivenza mediana sovrapponibile a quella della popolazione EGFR wild-type (8). L’identificazione adeguata delle specifiche alterazioni molecolari del gene EGFR ha un impatto rilevante sulla scelta del trattamento da offrire al paziente con NSCLC avanzato.

Infatti le linee guida Aiom 2021 raccomandano una terapia di prima linea con l’inibitore di terza generazione, osimertinib, nei pazienti con mutazioni attivanti comuni di EGFR (9), mentre l’inibitore di seconda generazione, afatinib, insieme adosimertinib, è raccomandato per i pazienti con mutazioni non comuni di EGFR (10, 11), escluse le inserzioni dell’esone 20, che conferiscono una resistenza innata a tutti gli inibitori tirosino-chinasici oggi disponibili in pratica clinica, per cui la chemioterapia a base di platino-pemetrexed rimane ancora oggi lo standard di prima linea, nell’attesa di definire il ruolo dell’immunoterapia in questo sottogruppo di pazienti (2). Attualmente è in corso di sviluppo una serie di molecole destinate a tale specifica categoria che include farmaci già in uso nella malattia EGFR-mutata, quali l’EGFR-TKI di terza generazione, osimertinib, testato al dosaggio doppio di 160 mg/die (12, 13), alcuni “pan-EGFR inhibitors”, quali il poziotinib (14) e il CLN-081 (15), alcuni inibitori tirosino-chinasici selettivi dell’esone 20 di EGFR, come il DZD-9008 (16) e il mobocertinib (17),e l’anticorpo monoclonale bispecifico anti-EGFR/MET, amivantamab (18).

Di questi, solo amivantamab e mobocertinib hanno recentemente ottenuto un’approvazione regolatoria preliminare da parte della Food and Drug Administration (Fda) negli Stati Uniti, per il trattamento di seconda linea di pazienti con inserzioni dell’esone 20 di EGFR in progressione ad almeno una precedente linea di chemioterapia e sono attualmente disponibili anche in Italia nel contesto di programmi “expanded access”.

I risultati degli studi di fase I e II a hanno mostrato un profilo di efficacia/tollerabilità nettamente migliore rispetto ai “pan-EGFR inhibitors”, con tassi di risposte obiettive molto promettenti, nell’ordine del 30% con mobocertinib e del 40% con amivantamab, in una popolazione pre-trattata con chemioterapia a base di platino e talvolta anche con altri EGFR-TKIs e/o immunoterapia, inclusa una discreta percentuale di pazienti con metastasi cerebrali (17, 18). Emergono alcune differenze riguardanti il profilo di attività, sulla base delle diverse inserzioni rilevate, e il profilo di tollerabilità, con un’incidenza di eventi avversi gastrointestinali e di rash cutaneo, spesso di grado moderato-severo, significativamente maggiore col mobocertinib, e un elevato tasso di reazioni infusionali, per la quasi totalità di grado lieve-moderato e associate alla prima somministrazione di amivantamab. Due studi randomizzati di fase III attualmente in corso stanno valutando il ruolo di questi inibitori nella prima linea di trattamento in monoterapia (EXCLAIM-2) o in combinazione con la chemioterapia (PAPILLON) e daranno risposte nei prossimi anni in merito al posizionamento ottimale di tali molecole nell’algoritmo terapeutico del paziente con NSCLC avanzato e inserzioni dell’esone 20 di EGFR.

Dalle evidenze scientifiche alla pratica clinica

Nonostante le recenti evidenze scientifiche che supportano le raccomandazioni delle società scientifiche in favore dell’impiego del NGS nella profilazione molecolare dei pazienti con NSCLC, la RT-PCR rappresenta ancora ad oggi la metodica più utilizzata per eseguire l’analisi mutazionale di EGFR nei laboratori di patologia molecolare italiani, mentre soltanto un 25-30% dei centri ha recentemente effettuato un upgrade delle tecnologie laboratoristiche, dichiarando di utilizzare routinariamente NGS quale metodica di riferimento in pratica clinica (6). Sebbene la maggior parte degli attuali kit RT-PCR disponibili in commercio garantiscano un’adeguata identificazione della maggior parte delle mutazioni “comuni” e/o “non comuni” di EGFR, gli stessi sembrerebbero non garantire un’adeguata copertura di alcune mutazioni specifiche meno frequenti, ma soprattutto di quasi il 50% delle inserzioni dell’esone 20, rispetto al sequenziamento di nuova generazione (19). Pertanto una strategia di testing per le inserzioni dell’esone 20 di EGFR basata su NGS è certamente da preferire, in modo tale da limitare il più possibile la sottodiagnosi di questi pazienti, per i quali oggi vi sono nuove ed efficaci opzioni terapeutiche a disposizione in pratica clinica. Molteplici sono le barriere di ordine politico, economico, logistico, culturale, che limitano ancora oggi l’implementazione di NGS nelle realtà clinico-laboratoristiche d’Italia e del mondo (20).
Di seguito alcune delle tappe necessarie nell’ambito di un percorso formale finalizzato a implementare/garantire l’accesso standardizzato a NGS sul territorio nazionale:

  1. inserimento nei livelli essenziali di assistenza (Lea) nazionali, con una definizione specifica delle condizioni per l’utilizzo a carico del Servizio sanitario nazionale (Ssn);
  2. aggiornamento del nomenclatore e delle tariffe nazionali delle prestazioni associate all’uso di NGS, trattandosi di prestazioni diagnostiche strumentali;
  3. aggiornamento del nomenclatore e delle tariffe regionali delle prestazioni associate all’uso di NGS;
  4. identificazione da parte delle Regioni di centri di riferimento qualitativamente certificati per l’erogazione dei test NGS ed eventuale definizione strutturata di una rete laboratoristica per la gestione del ‘referral’ del paziente a tali centri;
  5. eventuale inserimento di NGS nei Pdta regionali e aziendali, ai fini della loro collocazione specifica per patologia e nel contesto dell’assetto organizzativo della regione/aziende sanitarie.

In considerazione comunque dei tempi non immediati di inserimento nei Lea, i punti 4 e 5 suggeriscono alcune azioni concrete da realizzare per facilitare l’adozione del test NGS su scala regionale nel breve-medio periodo. Oggi più che mai, infatti, l’accesso alle terapie target e ai trattamenti oncologici innovativi è fortemente condizionato dall’accesso a un test molecolare completo e adeguato basato sul sequenziamento genico di nuova generazione, che può essere considerato parte integrante dello standard di cura del paziente con carcinoma polmonare. Un altro aspetto rilevante da considerare nell’ottimizzazione del trattamento dei pazienti con alterazioni molecolari di EGFR riguarda le attività di formazione/educazione continua degli oncologi e di tutto il personale coinvolto nell’iter diagnostico-terapeutico del paziente affetto da carcinoma polmonare. Nel contesto attuale, in cui la cultura del reflex test è molto limitata, l’oncologo rimane il responsabile principale della richiesta del test molecolare per i marcatori predittivi d’interesse e della gestione terapeutica del paziente con carcinoma polmonare.

Conclusione

La medicina di precisione, caratterizzata dall’identificazione di un numero crescente di biomarcatori predittivi e dal rapido sviluppo di nuovi farmaci a bersaglio molecolare, offre l’opportunità di trattare in modo selettivo ed efficace una porzione sempre più ampia di pazienti affetti da carcinoma polmonare. Tuttavia proprio l’attuale disponibilità di opzioni terapeutiche innovative ed efficaci in pratica clinica impone l’esigenza di un adeguamento tecnologico, regolatorio ed amministrativo, finalizzato a garantire un accesso equo al test molecolare e alle cure oncologiche per tutti i pazienti con tumore polmonare che vivono nelle diverse regioni d’Italia e nei diversi Paesi del mondo. A tal proposito, è certamente auspicabile una stretta collaborazione fra società scientifiche, imprese, accademia, pharma, associazioni pazienti, per promuovere iniziative finalizzate a sensibilizzare i decisori pubblici (Ministero della Salute, Regioni, Istituzioni, Aifa) sul tema della medicina di precisione, generando modelli di cura etici e sostenibili.

Bibliografia:

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  2. Linee Guida Aiom Neoplasie del Polmone (versione 2021). https://www.aiom.it/linee-guida-aiom/
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  5. Mosele F, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020.
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