Oltre gli agonisti del Glp-1: diabete e obesità trascinano spesa e ricerca

I farmaci per il diabete mellito di tipo 2 e per il sovrappeso e l’obesità basati sugli agonisti dei recettori Glp-1, semaglutide in primis, sono divenuti dei blockbuster nel panorama farmaceutico. Approvati in diversi paesi del mondo, Italia compresa, quelli più prescritti sono Ozempic per il diabete e Wegovy per i chili di troppo (Novo Nordisk); per entrambi il principio attivo è semaglutide.

Il suo meccanismo si basa sulla capacità di imitare gli effetti di un ormone naturale chiamato peptide glucagone-simile-1 (o Glp-1). L’ormone è una delle diverse incretine prodotte dall’organismo per regolare l’appetito, il metabolismo e il controllo glicemico.

Vi sono diversi recettori cui si legano diverse incretine e sono questi a essere bersaglio dei farmaci indicati per il diabete e l’obesità. Semaglutide agisce sui recettori di Glp-1 con diversi effetti: tra cui il rallentamento dello svuotamento gastrico, l’azione sul cervello per ridurre l’appetito e l’aumento del rilascio di insulina, che aiuta a regolare i livelli di zucchero nel sangue.

Boom negli Stati Uniti

La spesa totale per i farmaci basati su questi farmaci negli Stati Uniti è aumentata di oltre cinque volte dal 2018 al 2023 (da 13,7 a 71,7 miliardi di dollari) e del 62 per cento dal 2022 al 2023, secondo quanto è emerso da un recente studio pubblicato su Jama Network Open.

Lo studio si basa sui dati di Symphony Health, che riguardano l’85 per cento delle vendite al dettaglio e il 74 per cento delle prescrizioni in ambito ambulatoriale. La spesa considerata in questo studio rappresenta gli importi direttamente pagati dai pazienti e dalle as-sicurazioni per le prescrizioni degli analoghi del Glp-1 al momento dell’acquisto ed è stata adeguata all’inflazione.

Per quanto riguarda la cura del diabete, si vede che la spesa per semaglutide (Ozempic) è aumentata nel periodo preso in esame da 0,4 a 26,4 miliardi di dollari e per dulaglutide da 5,6 a 17,6 miliardi di dollari. La spesa combinata per liraglutide ed exenatide (agonisti del recettore per Glp-1 di prima generazione) è diminuita da 7,1 miliardi di dollari a 3,1 miliardi di dollari, mentre quella per liraglutide è aumentata leggermente da 0,6 a 0,9 miliardi di dollari. La spesa per semaglutide e tirzepatide (Mounjaro) è cresciuta costantemente fin dalla loro introduzione.

Semaglutide e tirzepatide hanno rappresentato insieme il settanta per cento della spesa totale. Nel 2023, i prodotti approvati per il trattamento del diabete hanno rappresentato l’89 per cento della spesa totale, mentre quelli approvati per il trattamento dell’obesità l’11 per cento della spesa complessiva.

La spesa in Italia per i farmaci anti diabete e obesità

Anche in Italia con circa 3,9 milioni di persone con diabete e un impatto economico complessivo della malattia che si aggira intorno ai 14 miliardi di euro l’anno – pari all’8-10 per cento del totale dei costi sanitari nazionali (secondo i dati resi noti nel corso dell’edizione 2025 di Panorama diabete, il congresso dei diabetologi tenutosi a maggio a Riccione) – la spesa per questi farmaci è in crescita.

Infatti, stando all’ultimo rapporto Osmed dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) gli agonisti del Glp-1 registrano sia aumento di spesa (+17,9 per cento) sia dei consumi (+26,4 per cento), con la sola semaglutide a impennarsi rispettivamente del 52,3 e del 75,9 per cento.

Cala l’obesità anche negli Stati Uniti

In concomitanza con l’aumento dei consumi e della spesa per questi farmaci, intanto, un altro recente studio pubblicato sulla rivista Jama Health Forum  certifica che, per la prima volta dopo oltre un decennio, nel 2023 sono diminuiti gli obesi negli Stati Uniti.

Il calo più significativo si è verificato negli stati del Sud, che hanno registrato il più alto tasso di dispensazione pro capite dei nuovi farmaci antiobesità come il semaglutide. Negli Usa la prevalenza dell’obesità è aumentata per diversi anni di seguito, anche durante la pandemia e diverse previsioni a lungo termine stimano che l’ascesa continuerà.

Tuttavia qualcosa sembra cambiare, anche se lentamente: nello studio gli esperti hanno considerato un totale di oltre 16 milioni di adulti e un totale di quasi 48 milioni di misurazioni del loro indice di massa corporea. Si è così visto che l’indicatore medio è aumentato annualmente a partire dal 2013 (29,65) al 2021 (30,23), si è stabilizzato nel 2022 (30,24) ed è leggermente diminuito nel 2023 (30,21).

I ricercatori hanno evidenziato lo stesso trend nella prevalenza degli adulti con obesità, con una diminuzione della diffusione dell’obesità nel Sud, tra gli individui di 66-75 anni e tra le donne.

La quota di obesi nel 2023 era del 45,6 per cento contro il 46,2 per cento e il 46 per cento rispettivamente nel 2021 e 2022. Occorrono comunque nuovi studi per determinare se il cambiamento sia effettivamente dovuto a un maggiore uso di questi farmaci o a mutamenti comportamentali o demografici.

I progressi della ricerca

Intanto arrivano nuovi risultati positivi per la tirzepatide, farmaco a doppia azione (agisce contemporaneamente su due recettori imitando due incretine, Gip e Glp-1); proprio questa duplice azione risulta in una perdita di peso di quasi il cinquanta per cento di più rispetto a semaglutide secondo il primo studio di confronto tra le due molecole sostenuto da Eli Lilly, pubblicato sul New england journal of medicine e presentato a Malaga, in occasione del congresso europeo sull’obesità. Il trial di fase 3b, lo studio Surmount 5, ha coinvolto 751 adulti obesi, ma senza diabete.

I due farmaci sono stati dati al massimo dosaggio (10 o 15 milligrammi per tirzepatide, 1,7 o 2,4 per semaglutide) in iniezioni sottocutanee settimanali. I pazienti pesavano in media 113 chili all’inizio dello studio. È emerso che la riduzione media del peso dopo 72 settimane è stata del 20,2 per cento con tirzepatide e del 13,7 per cento con semaglutide.

Significativo anche l’impatto sulla circonferenza vita: -18,4 centimetri con tirzepatide e -13 con semaglutide. I partecipanti trattati con tirzepatide avevano il doppio delle probabilità di raggiungere gli obiettivi di riduzione del peso rispetto a semaglutide. Il 19,7 per cento dei partecipanti al gruppo tirzepatide ha avuto un calo di almeno il trenta per cento rispetto al 6,9 per cento dei partecipanti al gruppo semaglutide: ciò indica che la probabilità di raggiungere questo obiettivo di riduzione del peso con tirzepatide è 2,8 volte superiore a quella con semaglutide.

Inoltre, un’altra ricerca presentata a Malaga, mostra che due partecipanti su tre a Surmount-1 hanno ripreso appena il cinque per cento del loro peso migliore (il più basso raggiunto) dopo 3 anni di terapia con tirzepatide. Condotto da esperti del Weill Cornell Medicine di New York e finanziato da Eli Lilly, lo studio ha incluso 690 persone di età media 49 anni e peso medio 107 chili.

L’analisi ha mostrato che per il settanta per cento delle persone che hanno assunto tirzepatide l’aumento di peso dopo tre anni di trattamento è stato davvero modesto. E non è tutto: vi è un terzo farmaco, retatrutide, un triplo G perché agisce sui recettori di tre diverse incretine. In un’analisi pubblicata a febbraio sugli Annals of internal medicine, retatrutide si è dimostrato più efficace anche di tirzepatide.

A ogni modo, restano da valutare gli effetti a più lungo termine e anche quelli complessivi sul rischio cardiovascolare, che solo semaglutide ha già ampiamente dimostrato. Infatti, nello studio Select, il più ampio e lungo trial clinico su oltre diciassettemila individui a rischio cardiovascolare ma senza diabete, è emerso che, ancor prima che vi sia una perdita sostanziale di peso, il trattamento con semaglutide riduce il rischio cardiovascolare, indicando che tale effetto è almeno in parte indipendente dal dimagrimento.

I pazienti in cura con semaglutide hanno avuto circa il quaranta per cento in meno di gravi eventi cardiovascolari rispetto al gruppo placebo, prima che fosse loro somministrata la dose target di 2,4 milligrammi e prima di un importante dimagrimento. Semaglutide è l’unico agonista dei recettori Glp-1 che ha mostrato un simile e rapido effetto protettivo sulla salute cardiovascolare.

Farmaci anti obesità: promesse anche in pediatria

A Malaga hanno avuto spazio anche ricerche sull’obesità pediatrica ed è emerso che anche i bambini con gravi problemi di peso possono beneficiare di queste terapie. “I farmaci Glp-1 – ha affermato Annika Janson del Centro Obesità Infantile presso il Policlinico Universitario Karolinska di Stoccolma – possono essere utilizzati anche nei bambini a partire dai 12 anni e gli studi clinici hanno dimostrato che i bambini perdono il 5-16% del peso iniziale dopo un anno di trattamento”.

Ma Janson ha esaminato l’uso dei farmaci nella vita reale, in aggiunta a un programma di trattamento per l’obesità infantile. Lo studio ha coinvolto 1.126 bambini di 0-16 anni con obesità grave, che seguivano un piano comportamentale (uso limitato di schermi video e regolare attività fisica) e dietetico presso il centro obesità del Karolinska. Per circa un paziente su quattro i ricercatori hanno aggiunto anche liraglutide e successivamente semaglutide. All’aggiunta dei farmaci ha fatto seguito una riduzione del peso sufficientemente elevata da migliorare la salute dei bambini.

“Queste sono solo le prime indicazioni, ma sembra che i risultati siano migliorati dopo l’aggiunta dei farmaci Glp-1 alla cassetta degli attrezzi”, conclude Janson, precisando che “poiché molti bambini gravemente obesi lamentano fame e forte appetito (due aspetti su cui farmaci possono essere d’aiuto, ndr), un maggior numero di bambini dovrebbe avere accesso a tali terapie”.

I risultati sono importanti anche al di là dell’obesità. Le famiglie hanno riferito una riduzione dei conflitti legati al cibo e una migliore capacità di adattamento ad altri stili di vita. Era più facile rispettare i pasti, ridurre le porzioni e limitare gli spuntini. Per alcuni bambini, non avere sempre fame è stata una sensazione nuova.

Gli altri effetti degli analoghi del Glp-1

È ormai chiaro che tirzepatide e semaglutide hanno effetti che vanno oltre diabete e obesità: in due lavori pubblicati sul New England Journal of Medicine, le molecole hanno determinato benefici marcati per la maggior parte dei pazienti con fegato grasso (steatoepatite associata a disfunzione metabolica), indipendentemente dalla perdita di peso.

Arun Sanyal (internista della Virginia Commonwealth University) ha avviato uno studio con 1.195 pazienti con fegato grasso. I medici hanno prescritto a ciascun partecipante un’iniezione settimanale di semaglutide o di placebo da assumere per quattro anni e mezzo. La dose, aumentata gradualmente nei primi quattro mesi fino a 2,4 milligrammi, corrisponde a quella utilizzata in Wegovy.

Dopo 72 settimane di trattamento, i ricercatori hanno analizzato i risultati delle biopsie dei primi ottocento pazienti (con 266 del gruppo placebo). Hanno scoperto che il 62,9 per cento dei pazienti che assumevano semaglutide presentava una marcata riduzione di grasso epatico e infiammazione, rispetto al 34,3 per cento del gruppo placebo. La fibrosi è migliorata nel 36,8 per cento nel gruppo trattato, ma solo nel 22,4 per cento nel gruppo di controllo. Circa un terzo di tutti i pazienti trattati (contro il 16,1 per cento del gruppo placebo), ha ottenuto entrambi i benefici.

Impatto anche sull’Alzheimer?

Semaglutide, inoltre, potrebbe ridurre il rischio di malattia di Alzheimer nelle persone che lo assumono per il diabete. Lo rivela, tra gli altri, uno studio pubblicato su Jama Neurology, basato sui dati delle cartelle cliniche di pazienti diabetici e condotto da esperti della University of Florida a Gainesville. Lo studio ha incluso 33.858 pazienti che assumevano agonisti del Glp-1 o farmaci per il diabete di vecchia generazione.

I ricercatori hanno utilizzato un approccio statistico che imita un trial clinico randomizzato, scoprendo che i pazienti cui era stato prescritto un Glp-1 avevano un rischio significativamente inferiore di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto a quanti assumevano altri farmaci per il controllo glicemico. E non è tutto: semaglutide potrebbe anche ridurre la mortalità per diverse cause, non solo cardiovascolari ma anche infettive. Lo rivelano studi presentati a Londra, al congresso della Società europea di cardiologia (non ancora pubblicati su riviste peer-reviewed).

Gli esperti hanno analizzato i dati del trial clinico su semaglutide che ha coinvolto oltre 17 mila pazienti. Durante lo studio, gli esperti hanno registrato 833 decessi, di cui il 58 per cento per cause cardiovascolari e il 42 per cento per altre cause, con le infezioni risultate la causa di morte più comune. È emerso che quanti prendevano semaglutide avevano meno probabilità di morire per infezioni rispetto a quelli del gruppo placebo e si è riscontrato che il farmaco riduceva costantemente il rischio di esiti cardiovascolari avversi. “La significativa riduzione della mortalità non cardiovascolare, e in particolare dei decessi per infezioni, è stata sorprendente”, ha dichiarato Benjamin Scirica della Harvard University di Boston, autore principale di uno degli studi. Infine numerosi lavori hanno suggerito che questi farmaci aiutino a vincere le dipendenze, per esempio da fumo e alcol.

Un trial clinico, il primo completo sul tema, pubblicato su Jama Psychiatry, ha mostrato che semaglutide riduce la sensazione di astinenza e il consumo di alcol. Un risultato secondario è stato anche che in un sottogruppo di partecipanti che fumavano all’inizio del trial, quelli trattati con semaglutide hanno registrato una riduzione significativa della media di sigarette fumate al giorno rispetto a quelli del gruppo placebo.

Un ampio studio uscito su Nature Medicine ha mappato tutte le malattie per cui questi farmaci sembrano offrire un beneficio, ma solo se assunti secondo le indicazioni mediche per cui sono approvati dalle agenzie regolatorie, quindi diabete e obesità: condotto da esperti della Washington University a Saint Louis, lo studio mostra che l’uso dei farmaci riduce il rischio di 42 condizioni, dall’epilessia ai disturbi neurocognitivi, dalle dipendenze ai disturbi psicotici, dai disturbi della coagulazione a quelli cardiometabolici, fino alle malattie infettive e respiratorie.

Dalle iniezioni alle small molecules

Addio iniezioni, il futuro dei farmaci per perdere peso potrebbe essere una pillola che abbia come principio attivo piccole molecole, più facili da produrre in questa formulazione rispetto ai peptidi (come il semaglutide): Novo Nordisk ha appena annunciato un accordo con Septerna per la scoperta, lo sviluppo e la commercializzazione di farmaci orali a base di piccole molecole contro l’obesità, il diabete e altre malattie cardiometaboliche.

Inizialmente le due società avvieranno quattro programmi di sviluppo per potenziali terapie a base di piccole molecole dirette a uno o più bersagli selezionati dei recettori accoppiati alle proteine G (Gpcr), tra cui i recettori Glp-1, Gip e glucagone. I Gpcr rappresentano la famiglia più ampia e diversificata di recettori di membrana cellulare, con centinaia di tipi diversi che regolano i processi fisiologici in quasi tutti gli organi del corpo umano.

“Septerna ha dimostrato forti capacità nella scoperta di farmaci Gpcr e siamo entusiasti dell’opportunità di sviluppare farmaci orali a base di piccole molecole diretti a più bersagli”, ha dichiarato nella nota di annuncio Marcus Schindler, vicepresidente esecutivo e chief scientific officer di Novo Nordisk. Con la sua piattaforma Native Complex Platform, Septerna mira a sbloccare il pieno potenziale delle terapie con Gpcr, verso lo sviluppo di un arsenale di piccole molecole per bocca da usare in diverse aree terapeutiche, dall’endocrinologia all’immunologia, infiammazione e malattie metaboliche.

Novo Nordisk ha anche annunciato l’ok della Food and drug administration (Fda) alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per una formulazione orale sperimentale da 25 milligrammi, una volta al giorno, di semaglutide (Rybelsus, che abbina al principio attivo una sostanza che lo protegge dai succhi gastrici) per la gestione cronica del peso negli adulti obesi o sovrappeso con una o più condizioni di comorbilità e per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori.

Se approvato, Rybelsus diventerebbe (negli Usa) la prima formulazione orale di un Glp-1 indicata per la gestione del peso. La domanda si basa sui risultati di Oasis 4, uno studio randomizzato e controllato di fase 3 della durata di 64 settimane che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di semaglutide (25 milligrammi per via orale), somministrato una volta al giorno, rispetto al placebo in 307 adulti obesi o sovrappeso con una o più comorbilità.

Spunta anche orforglipron

Nel frattempo, sul fronte delle piccole molecole come alternativa al semaglutide fa capolino anche orforglipron, sviluppato sempre da Eli Lilly, che ha completato con successo uno studio clinico di fase III. Orforglipron è una piccola molecola non peptidica, facilmente somministrabile per via orale.

In generale la formulazione orale potrebbe contribuire a rimuovere una barriera significativa per i pazienti che non amano le iniezioni, inoltre, potrebbe migliorare l’aderenza alla terapia. I risultati della sperimentazione di fase 3 annunciati da Eli Lilly ad aprile indicano che orforglipron è paragonabile ad altri agonisti del Glp-1 in termini di sicurezza ed efficacia.

Lo studio ha coinvolto 559 adulti negli Stati Uniti, in Cina, India, Giappone e Messico, tutti con diabete 2 non gestibile solo con dieta ed esercizio fisico. I partecipanti hanno ricevuto un placebo o una dose di orforglipron da 3, 12 o 36 milligrammi. Oltre a dimostrare un buon controllo del diabete, orforglipron ha portato anche a una sostanziale perdita di peso: chi ha assunto la dose più alta ha perso in media il 7,9 per cento del proprio peso corporeo.

Tuttavia, questo dato è di gran lunga inferiore a quello osservato con semaglutide, che negli studi clinici, dopo quaranta settimane di trattamento porta a una riduzione del peso corporeo di circa il 14 per cento. Eli Lilly prevede di sottoporre il farmaco alle agenzie regolatorie come terapia per la perdita di peso entro la fine di quest’anno e come trattamento per il diabete nel 2026.

In generale, se si passasse da iniezioni a pillole, più facili da produrre, si potrebbe contribuire a ridurre i costi complessivi, un aspetto importante per ampliare l’accesso equo alle cure per l’obesità. Comunque diverse altre aziende stanno sviluppando formulazioni orali di Glp-1 Secondo un’analisi di mercato firmata dalla statunitense data Analyst biomedica Ozmosi, il mercato di questi farmaci è pronto per una crescita significativa, con Novo Nordisk e Eli Lilly che lanceranno nuovi farmaci iniettabili a lunga durata d’azione (con un’iniezione al mese contro quella settimanale oggi necessaria) e formulazioni orali. Un Glp-1 orale efficace potrebbe anche evitare problemi di catena di approvvigionamento.

Inoltre, le aziende si stanno concentrando sulla differenziazione dei risultati della perdita di peso in termini di perdita di massa muscolare rispetto a quella di massa grassa. Gli agonisti del Glp-1 hanno avuto un ruolo centrale nel mercato farmaceutico per quasi due decenni, a partire dall’approvazione di Byetta di AstraZeneca da parte della Fda nel 2005. Da allora, il panorama ha visto numerosi ingressi e uscite, lasciando Novo Nordisk ed Eli Lilly come attori principali. Queste aziende offrono attualmente cinque farmaci Glp-1 approvati per il diabete di tipo 2 e quattro approvati anche per varie patologie cardiovascolari.

Attualmente, spiega Ozmosi, ci sono 39 nuovi farmaci Glp-1 in sviluppo da parte di 34 aziende, di cui solo sette tra le prime venti al mondo. Molti di questi attori emergenti hanno sede in Cina, il che indica un potenziale cambiamento nelle dinamiche di mercato, a meno che non si verifichino importanti accordi di licenza o acquisizione. Il panorama dei trattamenti per l’obesità subirà una sostanziale trasformazione nei prossimi anni. I farmaci iniettabili a lunga durata d’azione potrebbero diventare i primi trattamenti, seguiti da terapie orali di mantenimento.

Questo cambiamento potrebbe portare il mercato dell’obesità a superare i 100 miliardi di dollari all’anno, riducendo i costi sanitari complessivi grazie alla risoluzione delle comorbidità associate all’obesità.