Terapie avanzate: l’Europa perde terreno. Forti critiche alla riforma della farmaceutica

CAR-T, terapie geniche, immunoterapia, cure basate sull’uso di biomateriali, tecniche per creare nuovi tessuti o per stimolare processi rigenerativi naturali e altro ancora.

Il grande dibattito globale sulle terapie avanzate si concentra sullo sviluppo, gli investimenti e l’accessibilità e coinvolge società, istituzioni, ricercatori e associazioni di pazienti. Il successo e la capacità di portare risposte ai bisogni delle persone dipendono da alcuni fattori, a partire dalla sostenibilità economica.

Di questo si è parlato a Londra il 14 e 15 marzo, nel corso del “The Advanced Therapies Congress” cui hanno preso parte esperti provenienti da tutto il mondo.

La fotografia attuale

A oggi l’Agenzia Europea dei Medicinali (Ema) ha approvato venti terapie cellulari e geniche, di cui due non rinnovate e cinque ritirate dal mercato: lasciando così soltanto 13 terapie approvate per l’uso.

“In Europa eravamo partiti molto bene”, ha affermato durante il suo intervento Sven Kili, Ceo dell’azienda svizzera Antion Biosciences e presidente di vari consorzi e associazioni per lo sviluppo e l’accesso delle terapie avanzate nel Vecchio Continente e negli Stati Uniti. “C’è molta competenza e molti prodotti nelle pipelines, ma all’approvazione delle terapie spesso non segue un rimborso, con forte disappunto sia delle aziende sia dei malati. Solo sette anni fa la situazione era differente. La prima terapia avanzata approvata al mondo è stata in Europa, la prima terapia genica ex-vivo è stata in Europa, così come la prima in-vivo. La base dell’area delle malattie rare è in Europa. Ma gli Stati Uniti in pochissimo tempo hanno fatto un balzo in avanti e ora hanno 21 terapie avanzate approvate. E conducono molti più trial clinici di noi. È molto complesso navigare 27 differenti sistemi di rimborso”.

A oggi, secondo i dati riportati al convegno dall’azienda di consulenza Medasol, per una malattia rara per la quale esista una terapia cellulare o genica approvata, soltanto il 30 per cento dei pazienti viene diagnosticato e appena la metà di questi riceve il trattamento.

Le aziende farmaceutiche riferiscono di trattare un numero di pazienti ancora inferiore a quello stimato, alzando il livello di preoccupazione rispetto alla sostenibilità commerciale e all’attrattività delle terapie cellulari e genetiche come opzioni future di trattamento.

Il caso Zynteglo: un cattivo esempio da cui imparare

Emblematica, e più volte citata nel congresso londinese come esempio da non ripetere, è stata la vicenda del ritiro dal mercato di Zynteglo, la prima terapia genica contro la beta talassemia, approvata dall’Ema e poi ritirata dal mercato.

Secondo Detlev Parow dell’assicurazione tedesca DAK-Gesundheit e Doug Danison, ora manager alla Bayer, ma al tempo mediatore tra il produttore Bluebird Bio e i regolatori tedeschi, la causa principale del fallimento stava in ragionamenti e calcoli che l’azienda non aveva considerato. “Il problema – ha detto Danison – è che le autorità hanno utilizzato uno standard of care che aveva costi molto bassi. Anche se è un ragionamento comprensibile, non è però possibile pensare di basare il valore di Zynteglo solo su quello. Questa terapia è un trattamento una tantum per una malattia che invece in genere richiede trasfusioni di sangue per tutta la vita”.

Con la pandemia una varietà di piccoli programmi di terapie geniche è stata riportata nei centri di ricerca universitari. E questo, secondo molte delle voci presenti al convegno di Londra, perché il business model attuale, i costi in particolare di realizzazione, non supporta le piccole aziende che creano terapie per piccole popolazioni di malati.

Cosa fare allora?

Condividere dati e armonizzare le procedure

A questa domanda hanno provato rispondere Peter Marks e Shinichi Okudaira. “Dal punto di vista regolatorio – ha detto Marks – dobbiamo confidare di più nei biomarcatori e negli endpoint intermedi per aiutare le terapie a entrare prima nel mercato. Abbiamo attuato il processo degli endpoint per un’approvazione accelerata. C’è sempre un po’ di tensione, perché il regolatore non è chi stabilisce il prezzo. Ma nel caso di piccole indicazioni, come quelle per terapie avanzate, c’è stata una buona accoglienza. Ci sono aspetti unici nelle terapie geniche, come a esempio l’utilizzo dello stesso vettore per diverse terapie e in diversi trials, da tenere in considerazione per alleggerire certi oneri regolatori. Se si utilizza lo stesso vettore per diverse terapie geniche, possiamo fidarci di quei prototipi e tenerli come riferimenti per altri percorsi di approvazione”.

La Food and Drug Administration negli ultimi anni si è trovata non poco in difficoltà a causa di un frequente turn over del personale a fronte di un forte aumento delle richieste da parte delle aziende biofarmaceutiche. Spiega ancora Marks: “Negli ultimi 12-18 mesi abbiamo riorganizzato gli uffici, per dare riscontri alle aziende con maggiore efficacia. Abbiamo aumentato le possibilità di comunicazione con l’agenzia, con più riunioni e la possibilità di porre più domande”.

Con l’Ema e con la Pharmaceuticals and Medical Devices Agency giapponese il dialogo e gli scambi sono aperti. “Soprattutto quando si parla di malattie rare, la diversità di linee regolatorie è veramente un ostacolo. Possiamo lavorare insieme per raggiungere reviews concomitanti in diverse parti del mondo”.

Procedure standard per ridurre i costi manifatturieri

Marks ha sottolineato anche la necessità per le aziende di puntare a investimenti per migliorare il processo manifatturiero e la caratterizzazione delle terapie avanzate seguendo le indicazioni del regolatore: “Dobbiamo arrivare a un punto di standardizzazione e automatizzazione, per abbassare i costi. Bisogna sviluppare tecnologie e bisogna cominciare ad adottarle”.

Okudaira ha aggiunto: “Il dialogo tra le aziende che producono CAR-T e il regolatore giapponese è stato migliorato. Sono stati raggiunti notevoli traguardi nello sviluppo di queste terapie che portano pertanto ad un’approvazione più veloce.”

Miguel Forte, president elect dell’International society for gene and cell therapies: “Dobbiamo sempre capire quale è il livello di rischio di una terapia. Una volta conosciuto, possiamo lavorare per accelerare i processi, poi guardare alla real world experience, perché ora siamo in grado di osservare certi processi e imparare da essi”.

Il calo degli investimenti nel 2022

Nel 2022, stando ai dati condivisi dall’agenzia Medasol, si sono registrati minori finanziamenti alle start up biotech. In particolare, nel quarto trimestre si sono contati 20 milioni di dollari in meno dell’anno precedente.

Allo stesso tempo sempre un maggior numero di terapie viene sviluppato dalle piccole biotech e molte di esse sono già pronte ad entrare in fase clinica (il 90 per cento delle aziende biotech che sviluppa terapie avanzate sono più piccole di 500 dipendenti).

A ciò si aggiunge la difficoltà dovuta al reclutamento nei clinical trials dei pazienti e ai dati clinici prodotti, specialmente quando si tratta di malattie rare per le quali il numero di pazienti è molto basso.

Dati clinici forti e relazioni precoci con i payers

Forte ha richiamato la necessità di generare dati col numero di pazienti disponibili. “I ricercatori accademici hanno la giusta conoscenza della scienza, dei pazienti e della malattia e dobbiamo traslare questo in decisioni regolatorie e in accesso al mercato. Quando si hanno meno pazienti c’è bisogno di più collaborazione rispetto alle decisioni da prendere e per definire i rischi. Bisogna produrre solidi dati clinici, utili per i payers ma anche per rassicurare gli investitori”.

Marks ha aggiunto: “Per certe malattie rare ci sono 20-40 pazienti negli Usa e 40-60 pazienti in Europa. Quindi dobbiamo cercare di utilizzare i dati provenienti da tutti i pazienti disponibili e armonizzare le richieste delle varie autorità regolatorie. Per esempio, le aziende potrebbero avere vita più facile se potessero sottoporre la domanda di autorizzazione delle proprie terapie utilizzando un unico documento tecnico, a cui si può aggiungere un processo di approvazione accelerato”.

Sia Marks sia Forte hanno sottolineato la necessità che il dialogo tra le biotech e i payers inizi presto: “Se vogliamo che la nostra terapia sia rimborsata, dobbiamo essere in grado di comunicare meglio con i payers, ragionando con loro sui dati clinici man mano prodotti. Non possiamo lasciare questo aspetto alla fine di un percorso, abbiamo visto che non funziona”.

Tornare a fare clinical trial in UE, lavorare su hospital exemption e sui requisiti Ogm

Va detto che uno dei temi di discussione affrontati nel convegno è stata la proposta della Commissione europea di revisione della legislazione farmaceutica. Nel documento che la Commissione renderà pubblico a breve ci sono sia proposte per stimolare l’innovazione che indicazioni per snellire il processo regolatorio.

Su questo aspetto è intervenuto Paolo Morgese, head of Public Affairs Europa per Alliance for Rigenerative Medicine (Arm), una realtà che rappresenta piccole e grandi aziende, istituti di ricerca accademici e privati e gruppi di pazienti. “In Europa abbiamo un basso numero di studi clinici sulle terapie avanzate, che è ulteriormente diminuito con il Covid. Dobbiamo cercare di invertire questo processo e mantenere le aziende in Europa per poter garantire l’accesso ai pazienti. Stiamo spingendo su due punti: la rivalutazione sia dell’hospital exemption e sia delle norme sugli Ogm”.

L’hospital exemption è un percorso regolamentato, utile per consentire ai pazienti di ricevere una terapia avanzata nei casi in cui manchi un medicinale autorizzato per un’indicazione con un alto bisogno insoddisfatto.

In questo caso sono i centri di ricerca accademici, pubblici o privati, a produrre e somministrare le terapie avanzate in un set clinico ospedaliero.

Le preoccupazioni per la nuova legge europea

L’uso di questi prodotti è supervisionato dalle agenzie nazionali, ma c’è preoccupazione per quanto trapela dalla bozza di riforma della legislazione.

Spiega Morgese: “Pare che la Commissione non catturi la maggior parte delle nostre proposte in termini di come affrontare le questioni relative all’exemption in tutta Europa. In alcuni Paesi dell’Ue, il percorso è concesso senza dati clinici di sicurezza ed efficacia, semplicemente perché non ci sono alternative, pertanto le terapie sono equivalenti ai farmaci sperimentali. In altri, l’hospital exemption è invece concesso per le terapie avanzate solo con studi con qualità, sicurezza ed efficacia dimostrati. Questo crea disuguaglianze a livello europeo: il ruolo di armonizzatore potrebbe essere dato all’Ema, ma non abbiamo visto questo nella bozza della Commissione. Da un lato, si sottopongono i pazienti a terapie di cui non è certa la sicurezza; dall’altro alcuni payers approfittano della procedura, utilizzandola come un’alternativa deregolata per avere prodotti sul mercato accessibili e per creare competizione con i prodotti approvati che sono più costosi”.

Hospital exemption e rischio abbandono da parte dell’industria

Che cosa accadrebbe se l’Europa adottasse l’hospital exemption e i payers ricorressero largamente questo tipo di meccanismo?

Aggiunge Morgese: “L’industria innovativa lascerà, perché per alcune indicazioni terapeutiche investire non sarà sostenibile, come abbiamo già visto per alcuni di questi prodotti. La scommessa delle aziende è sempre poter ottenere un certo tipo di prezzo per poter sostenere le attività”.

All’hospital exemption ricorre già la Spagna che produce e somministra CAR-T all’interno dell’Hospital Clinic di Barcellona.

“In Spagna la situazione è diversa. Il centro di ricerca ospedaliero – dice Morgese – ha prodotto dati clinici di fase 2 positivi, ha realizzato la terapia seguendo processi rigorosi e l’ha fornita a pazienti con bisogni non soddisfatti, per tutte le indicazioni per le quali non c’erano CAR-T approvate. Ora sta aspettando l’autorizzazione dell’Ema”.

La questione Ogm

L’altro aspetto riguarda il fatto che terapie avanzate con medicinali a base di cellule e tessuti sono attualmente regolamentate in Ue come organismi geneticamente modificati.

Cosa c’è che non quadra nella bozza della Commissione europea? “Partiamo dalla buona notizia: le norme sugli OGM per le terapie avanzate sono state rimosse dalla normativa più ampia sugli Ogm e verranno affrontate specificamente per i farmaci e le terapie avanzate con medicinali a base di cellule e tessuti. Tuttavia, non è chiaro quale sarà l’impatto burocratico di questo cambiamento. Se è complicato ricevere l’autorizzazione su un uno studio clinico sulla base di Ogm in Europa, le aziende faranno studi in altri paesi. Le nostre aspettative erano invece che fossero tolti i requisiti Ogm per le terapie avanzate”.

Nel 2020 la Commissione aveva deciso di concedere una deroga temporanea per i trial clinici dei vaccini Covid e un’indagine dell’industria aveva suggerito che tale deroga avesse ridotto il tempo necessario per completare le sperimentazioni.

“La cosa positiva – dice ancora l’esperto – è che l’Ema avrà un ruolo nell’autorizzazione degli studi clinici sulla base di considerazioni OGM. La domanda ancora aperta è quanto questo verrà fatto in maniera coerente con altre legislazioni”.

Il punto di vista delle piccole e medie biotech

Alexander Natz, segretario generale dell’European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), si è soffermato su alcuni punti della bozza della Commissione europea, in particolare della proposta di una riduzione complessiva dell’esclusiva di mercato concessa ai farmaci, compresi i farmaci orfani.

“La proposta è che se si tratta di un nuovo composto farmaceutico l’esclusività sarà di nove anni, altrimenti di cinque. Un aspetto importante della revisione è il criterio delle esigenze mediche insoddisfatte, collegato a periodi di esclusività aggiuntivi. Il modo di interpretare questo criterio può essere cruciale per il periodo complessivo di protezione della proprietà intellettuale. Quando si introduce il concetto di bisogno non soddisfatto, c’è variabilità nella protezione della proprietà intellettuale, che varierebbe infatti a seconda del bisogno. E il concetto di bisogno non soddisfatto influenza anche il rimborso e il prezzo di una terapia. Abbiamo paura di perdere la competitività in Europa per il fatto che non è più così prevedibile quanta esclusività sarà data”.

Natz concorda invece su altri aspetti: “La rolling review ha rappresentato un buon metodo per approvare i vaccini anti Covid e a quanto pare la Commissione probabilmente la proporrà”. Si tratta di uno degli strumenti regolatori che l’Ema utilizza per accelerare la valutazione di un farmaco o vaccino promettente durante un’emergenza sanitaria pubblica.

In questo caso, il Comitato per i medicinali a uso umano dell’Ema (Chmp) esamina i dati man mano che diventano
disponibili dagli studi in corso, prima che l’azienda presenti una domanda formale.

Capitolo prezzi e rimborso

“Sulla questione dei prezzi e dei rimborsi sappiamo che la Ue ha poca voce in capitolo – conclude Natz – ma il processo di HTA per le terapie avanzate e per le indicazioni oncologiche sarà gestito da Bruxelles da gennaio 2025”.

Il prezzo di rimborso di un farmaco continuerà però ad essere fissato a livello nazionale da ciascuno Stato membro. “Proprio per questo dobbiamo insistere con Bruxelles che è soprattutto una questione di ‘intenzione a pagare’ che deve essere chiara nelle singole nazioni. Il fallimento fino ad ora è stato da entrambe le parti: da un lato l’azienda che non accetta di concordare il prezzo con i payers, dall’altro i payers stessi preoccupati delle ricadute economiche di certe scelte, anche nel futuro”.