Terapie avanzate: nelle industrie e negli enti regolatori manca personale in aree tecniche

I sistemi sanitari non sono pronti a cavalcare l’ondata di nuove terapie avanzate, ma tantomeno lo sono gli enti regolatori e le aziende produttrici. Lo fa notare l’ultimo report dell’Alliance for regenerative medicine (Arm), un’organizzazione internazionale di advocacy alla quale aderiscono aziende, centri di ricerca e associazioni di pazienti impegnati nel settore della medicina rigenerativa pubblicato lo scorso agosto. Arm rileva infatti un problema di forza lavoro nel settore delle terapie geniche e cellulari. Secondo una ricerca condotta dall’organizzazione il problema nascerebbe dal crescente divario nelle competenze necessarie per i dipendenti che lavorano nel settore e negli enti regolatori. In particolare la carenza di personale qualificato è stata riscontrata in aree tecniche, come lo sviluppo del processo e la produzione, ma anche nel controllo qualità, nello sviluppo analitico e nella biostatistica.

Manca personale

Tra le aziende che hanno risposto alla survey condotta negli Usa la metà ha dichiarato di avere circa sei posizioni aperte nella forza lavoro, mentre l’altra metà ne ha oltre sette. Per i due terzi dei partecipanti inoltre, ci vogliono in media 23 mesi per rintracciare persone idonee. Un problema che probabilmente si aggraverà in futuro con l’aumento della domanda di produzione di farmaci, e con l’ampliarsi della popolazione target. Il 58% dei trial clinici attuali ha infatti potenziali applicazioni in disturbi diffusi, mentre fino a ora le terapie approvate sono state destinate per lo più al trattamento di malattie rare con popolazioni di pazienti più piccole e che richiedono quindi una produzione annuale inferiore di prodotti. A sentire maggiormente il peso della mancanza di personale sono soprattutto le aziende conto terzi (Contract Development and Manufacturing Organization, Cdmo) a causa del maggior numero di personale necessario per supportare più clienti.

Una minaccia per il settore

“Se dovesse persistere, questa tendenza potrebbe avere profonde conseguenze per il settore e potrebbe eventualmente minacciare la capacità di raggiungere il suo pieno potenziale” scrivono gli esperti. Ancora, secondo uno studio condotto da The Manufacturing Institute e Deloitte, negli Stati Uniti potrebbe verificarsi una carenza di competenze nel settore manifatturiero che porterebbe a 2,4 milioni di posti di lavoro non coperti entro il 2028. Econsult Solutions, Inc. (Esi) ha previsto che il settore delle terapie cellulari e genetiche negli Stati Uniti potrebbe potenzialmente impiegare più di 32mila lavoratori nella commercializzazione e nella ricerca e sviluppo entro il 2025.

Una rapida crescita

Alla base di questo gap vi è semplicemente la rapida crescita di aziende e di programmi di sperimentazione clinica, che richiede un altrettanto rapido inserimento di talenti nel settore per tenere il passo. Dal 2018 al 2023 i clinical trial sono passati da 1000 a 1600 e i lavoratori impieganti nel campo da 900 a 2700 nello stesso periodo. Tra i fattori che accelerano il divario della forza lavoro secondo gli esperti, un volume troppo piccolo di giovani talenti e una scarsa consapevolezza tra di essi delle opportunità di carriera nel campo delle terapie cellulari e geniche. Ma anche la carenza di infrastrutture in grado di fornire certificazioni, poco accessibili anche per via del costo elevato e dei posti limitati.

Il collo di bottiglia degli enti regolatori

Ma non solo, il divario nella forza lavoro sta creando anche un collo di bottiglia sul piano normativo, tanto che sia la Fda sia l’Ema sono rimaste indietro e al momento sembrano non avere capacità sufficienti per esaminare l’ondata di nuove richieste. Non è un caso forse se il 2023 è stato l’anno con il numero minore di approvazioni di terapie geniche e cellulari in Europa. Mentre negli Usa molte delle oltre 900 terapie cellulari e geniche in arrivo nei prossimi anni potrebbero subire un punto di stallo, soffocando l’innovazione e mettendo a repentaglio l’accesso per i pazienti che vi fanno affidamento.

Il “super ufficio” della Fda

Per cercare di arginare il problema e soddisfare le crescenti richieste il Congresso degli Stati Uniti ha autorizzato nuovi finanziamenti per l’agenzia con il via libera del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA VII) per gli anni fiscali 20232027. Fondi che hanno permesso alla Fda di dotarsi di un “super ufficio” all’interno del Centro per la Ricerca e a Valutazione dei Biologici (Cber) – l’Ufficio dei prodotti terapeutici (Otp), che ha sostituito l’Ufficio dei tessuti e delle terapie avanzate (Otat) – con l’assunzione di oltre 100 nuovi membri. “Con il carico di lavoro attuale e previsto le modifiche strutturali proposte miglioreranno l’allineamento funzionale, aumenteranno le capacità di revisione e potenzieranno il lavoro normativo sulle nuove terapie cellulari e genetiche”, ha annunciato la Fda a settembre 2022. “Le posizioni di supervisione supplementari non solo contribuiranno ad affrontare questo aumento del carico di lavoro, ma forniranno anche opportunità di avanzamento per agevolare il reclutamento e l’inserimento di personale altamente qualificato”.

Asia e Usa capofila

Al di là del problema della carenza di personale qualificato il settore delle terapie avanzate va avanti con aree del globo (come Asia e Stati Uniti) che trainano. I dati più recenti dell’Arm pubblicati lo scorso aprile e aggiornati al primo trimestre del 2023 mostrano circa 1600 trial clinici attivi, la maggior parte dei quali in Nord America (917) e a seguire in Asia (648) e in Europa (329). Difficile poter fare un confronto con gli anni precedenti a causa di una modifica dell’approccio di raccolta dei dati da parte dell’organizzazione, che però nel suo ultimo report annuale pubblicato nell’autunno del 2022 (e riferito al primo semestre) aveva mostrato un lieve inflessione del numero di trial clinici (del 15% circa in tutte e tre le regioni) rispetto al 2021.

Calano gli investimenti

Ancora, i dati aggiornati al primo trimestre dell’anno indicano che il numero dei produttori è salito a 2760, con un trend in crescita costante soprattutto in Asia, che nella precedente pubblicazione del 2022 ave va registrato un +10 per cento. Ma con l’eccezione dell’Europa che nello stesso report segnava un periodo di stallo con una crescita dello zero per cento. Ma se il 2022 è stato l’anno dell’approvazione di tre terapie geniche per malattie rare, altrettante terapie Car-T per forme di tumori (con due approvazioni anche in linee precoci di trattamento) e la prima terapia T-cell “off the shelf” come ha ricordato Tim Hunt “non è stato però un anno privo di sfide”. Continua il Ceo di Arm: “Dopo due anni record di investimenti, i venti economici avversi hanno creato un ambiente di finanziamento difficile”.

Dopo il boom senza precedenti registrato tra il 2020 e 2021 con rispettivamente 19,9 e 22,7 miliardi di dollari di investimenti totali annuali – grazie all’attenzione pubblica sulle innovazioni nel settore sanitario e al basso costo del capitale – nel 2022 gli investimenti nel settore sono tornati ai livelli pre pandemia fermandosi ai 12,6 miliardi di dollari. Tra le cause della recessione, come scrivono gli esperti di Arm, una combinazione di fattori esterni, tra cui l’inflazione e un ridimensionamento dei finanziamenti nel settore biotecnologico, comprese le terapie cellulari e genetiche. Il rallentamento interessa quasi tutte le parti del sistema di finanziamento interconnesso, dall’investimento iniziale in venture capital alle offerte pubbliche iniziali (Ipo) e alle prestazioni delle aziende quotate in borsa.

Le terapie approvate in Usa e Europa nel 2023

Nel 2023 poi sono state approvate sei terapie geniche tra Stati Uniti ed Europa, di cui cinque per malattie rare. A ricordarlo è ancora l’Arm che mette in luce anche il divario che nel 2023 si è creato tra gli Usa e l’Europa. Sebbene infatti nel Vecchio Continente sia attesa a breve l’autorizzazione della prima terapia basata su Crispr (CTX001 di Vertex e Crispr Therapeutics per il trattamento della betatalassemia; un responso è atteso anche negli Usa a dicembre, ma per l’anemia falciforme) nel 2023 in Europa è stata approvata una sola terapia genica (Hemgenix, etranacogene dezaparvovec di Csl Behring indicata per l’emofilia B grave e moderatamente grave lo scorso febbraio) e una terapia Car-T ha ricevuto un’estensione di indicazione (Breyanzi, lisocabtagene maraleucel di BristolMyers Squibb/ Celgene, già indicata per il linfoma diffuso a grandi cellule B, il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e il linfoma follicolare recidivanti o refrattari a due o più linee terapeutiche è stata approvata lo scorso luglio anche per fasi precoci della malattia).

Oltreoceano invece la Fda si appresta a raggiungere il record di nove terapie geniche e cellulari approvate in un solo anno, avvicinandosi così all’obiettivo che si era prefissata di mettere sul mercato tra le dieci e venti terapie cellulari e geniche ogni anno entro il 2025. Tutti e cinque i prodotti approvati nel 2023 sono inoltre indicati per malattie genetiche rare. Un altro record considerando che lo stesso numero di terapie era stato approvate dall’ente regolatorio statunitense nei cinque anni precedenti.

Arriva Crispr (e non solo)

Tra alti e bassi il 2023 dovrebbe anche essere l’anno di un importante svolta a cui si è già accennato, cioè l’arrivo in clinica della prima terapia basata su Crispr che apre di fatto le porte all’editing genetico. Fino a 2018 gli approcci più utilizzati nei trial clinici sono stati Zinc-finger nucleases (Zfn) e Talen, ma con l’introduzione di Crispr il numero di trial che le vedeva protagoniste è calato del 41 per cento. Oltre a Vertex e Crispr Therapeutics che sono in attesa di una risposta dagli enti regolatori di Stati Uniti, Unione Europea e Regno Unito per la loro terapia exacel, anche altre aziende come Editas Medicine e Intellia Therapeutics mirano a presentare domande di licenza e prove di concetto per terapie basate su Crispr e indicate per alcune malattie del sangue. Le stesse due aziende sono anche impegnate su altre aree terapeutiche e stanno generando prove di efficacia per terapie basate su Crispr per il trattamento dell’amiloidosi Attr (Intellia Therapeutics) e della cecità congenita di Leber (Editas Medicine).

Le altre varianti di editing

Ma non solo, in parallelo all’arrivo delle prime terapie in clinica, stanno emergendo forme più avanzate di editing genico per migliorare la precisione e l’efficienza. L’editing delle basi, che consente modifiche precise alle singole lettere del Dna in una sequenza, sta già venendo testato in studi clinici nel Regno Unito e in Nuova Zelanda. Un esempio è la terapia sviluppata da Verve Therapeutics per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare eterozigote. Ancora, in alcuni studi preclinici è in fase di valutazione l’editing prime, una tecnica in grado di alterare segmenti più lunghi del genoma, permettendo così di apportare modifiche estese al tratto di Dna alla base delle malattie, in un’unica operazione. Infine alcuni ricercatori stanno indagando l’applicazione dell’editing epigenetico, che potrebbe potenzialmente controllare l’espressione genica e quindi correggere mutazioni dannose senza modificare direttamente il genoma.