Sviluppo farmaci: dall’intelligenza artificiale un contributo per muoversi in anticipo

C’è un punto nell’intera catena di sviluppo di un farmaco in cui l’intelligenza artificiale ha il potenziale di cambiare le regole del gioco: l’inizio, quando una terapia è ancora un’ipotesi. Il valore dell’intelligenza artificiale (Ai) nella drug discovery non sta solo nell’analizzare più dati o nell’accelerare alcune fasi. Sta nel capire prima se un’ipotesi biologica sia davvero solida. È in questo snodo iniziale, il più fragile, il più incerto e spesso il più costoso, che si gioca una parte decisiva del valore.

Stefano Piotto, professore ordinario di chimica generale al dipartimento di farmacia dell’Università di Salerno e chief technology officer di una spin-off accademica specializzata in Ai applicata alla drug discovery, con una subsidiary a Singapore in collaborazione con Microsoft, ha una tesi precisa: l’intelligenza artificiale è uno strumento per correggere un difetto strutturale della ricerca farmacologica.

“I modelli sono generalmente scarsi – osserva – e persino l’identificazione del target è mal definita”. È da qui, spiega, che nasce una parte della lentezza e dell’inefficienza della discovery: non da un problema di tempi o automazione, ma da una comprensione ancora incompleta del sistema biologico su cui si vuole intervenire”.

La scelta dei target

Il nodo centrale è quello del bersaglio. Ancora oggi tende a essere pensato come una singola proteina da bloccare, come se bastasse spegnere un nodo per fermare una cascata patologica. Ma i sistemi viventi sono ridondanti per costruzione: se blocchi una proteina, spesso un’altra prende il suo posto e compensa.

“Ci sono tante proteine che possono intervenire per supplire”, dice Piotto. Il vero target non è una proteina isolata, ma “un network molto finemente regolato”: una rete di proteine con feedback continui, cicli di compensazione, oscillazioni dinamiche. In un tumore, per esempio, i livelli di espressione di queste proteine variano nel tempo in modo ritmico. La malattia non è “quella proteina accesa”: è un’alterazione del ritmo di oscillazione dell’intero sistema.

Il farmaco efficace, quindi, non dovrebbe bloccare un nodo, dovrebbe “ripristinare la corretta oscillazione”. Questo problema dei modelli mal definiti è ricorrente. La ricerca farmacologica attraversa ciclicamente fasi di entusiasmo eccessivo: è successo con il sequenziamento del Dna, è successo più di recente con AlphaFold.

In principio, era capace di prevedere la struttura delle proteine utilizzando correlazioni complesse e confrontando sequenze simili già note, ma non è altrettanto bravo nell’analizzare le proteine prive di struttura fissa, quelle che cambiano conformazione continuamente in risposta all’ambiente; e non cattura la dinamica: “le proteine non sono oggetti rigidi, ma si riadattano a ciò che incontrano”. Il modello è migliorato, ma il problema era mal definito fin dall’inizio.

E se il modello biologico di partenza è sbagliato, l’Ai non può andare troppo lontano.

Il gioco dell’oca

A questo si aggiunge un secondo limite strutturale: l’architettura intrinsecamente sequenziale della discovery. “Si parte dalla letteratura, poi il target, poi il lead compound, poi la sintesi, i test, le modifiche successive”, spiega Piotto.

“È un lungo percorso, come un gioco dell’oca. E ogni volta che una cosa non va bene, si ricomincia da capo”. La risposta sta nella gestione integrata del processo: “quello che si può fare è prendere questi stadi lenti e cercare di operare in parallelo. In questo l’intelligenza artificiale ci aiuta moltissimo”. L’Ai, pertanto, non è un plug-in aggiuntivo nella pipeline, ma uno strumento che consente di tenere insieme fasi che nella farmacologia tradizionale restano separate, non solo logicamente, ma anche fisicamente. “La sintesi la fa il chimico, i test su cellule li fanno i farmacologi, i modelli animali li fanno altri ancora. Il lavoro e le molecole si svolgono letteralmente in luoghi diversi e con persone diverse”.

È in questo passaggio continuo tra competenze e materiali che si accumulano ritardi e si disperdono le informazioni utili al passo successivo.

La pipeline dell’Università di Salerno

La pipeline dello spin-off dell’Università di Salerno copre aree terapeutiche diverse, antitumorali, antibiotici, una molecola attiva sulla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (Mash) e un progetto sulla sindrome di Brugada, legata agli arresti cardiaci improvvisi notturni, proprio perché la piattaforma Ai è, nella fase iniziale, agnostica rispetto alla patologia.

Con la piattaforma si sviluppano internamente molecole che vengono portate fino alla fase preclinica e poi licenziate; oppure, case farmaceutiche terze possono utilizzare la piattaforma in tutto o in parte, come nel caso della collaborazione con una casa farmaceutica spagnola, per definire il meccanismo d’azione di una molecola già brevettata: capire non solo che una molecola funziona, ma perché funziona e su quali nodi del network agisce.

Quel lavoro ha consentito di portare la molecola a completare con successo la fase 2, con una sperimentazione condotta in otto ospedali (tra i quali Barcellona, Zurigo e Tel Aviv). C’è poi un altro fronte: molte aziende stanno costruendo laboratori robotici per chiudere il ciclo tra design, sintesi e validazione, un circolo virtuoso in cui la molecola viene progettata, prodotta, testata e riottimizzata in modo continuo.

“Benché questi laboratori siano già un enorme passo avanti, ci sono moltissime possibilità di miglioramento. Invece di replicare il laboratorio umano con robot che spostano boccette e reagenti e lavorare sui volumi standard, si scende a pochi microlitri per reazione, così da eseguirne centinaia in parallelo su un singolo bancone”.

Questa miniaturizzazione introduce però un problema nuovo: con così poco materiale, purificare i prodotti e testarli diventa molto più complesso. Durante ogni reazione si formano inevitabilmente prodotti collaterali, e isolare il composto di interesse da una miscela in scala microscopica non è banale.

Ma è qui che entra di nuovo l’Ai: “Conoscendo la reattività delle molecole coinvolte, gli algoritmi possono prevedere in anticipo quali specie si formeranno, riconoscerle nella miscela e costruire un ranking di attività, senza bisogno di purificare ogni singolo composto prima di testarlo. I dati sperimentali diventano così input per migliorare il modello stesso. Tutto questo ci dovrebbe permettere una ulteriore accelerazione di più di cento volte”, stima Piotto.

Gli ostacoli all’uso dell’Ai

Non tutto, però, è pronto a scalare. Piotto individua tre ostacoli concreti che frenano l’adozione dell’IA nella ricerca farmaceutica. Il primo è la qualità dei dati. “Ci sono tantissimi articoli che sono inaffidabili”, dice senza giri di parole. Il problema non è solo la presenza di dati inventati o errati: è che molti sono stati prodotti con protocolli diversi e non sono direttamente confrontabili tra loro.

Piotto porta un esempio: le EC50, i valori che misurano la potenza di una molecola, dipendono dalle condizioni sperimentali in cui vengono rilevati, in particolare dalla concentrazione del substrato usato nel test. “Due laboratori che misurano la stessa molecola con concentrazioni di substrato diverse ottengono numeri diversi, che sembrano confrontabili ma non lo sono. Se un algoritmo raccoglie questi valori da centinaia di pubblicazioni diverse e li tratta come equivalenti, impara correlazioni che non esistono. Il risultato sono modelli che funzionano benissimo sulla carta, ma che non reggono alla prova dei dati reali”.

l secondo freno è l’integrazione tra la piattaforma di Ai e il laboratorio fisico, e il terzo è la carenza di competenze trasversali tra chi costruisce modelli e chi conosce la biologia farmaceutica. Sul piano della misurazione del valore, Piotto distingue tra benchmark algoritmici e clinici: i primi valutano le prestazioni tecniche del sistema, per esempio la capacità di ridurre l’analisi della letteratura da settimane a poche ore; i secondi misurano invece l’impatto sul processo di sviluppo biomedico, in termini di tempo necessario per arrivare a un candidato preclinico o di riduzione dei costi sperimentali.

Il miglior compromesso possibile

Un ultimo aspetto riguarda il modo in cui si concepisce l’ottimizzazione. Una molecola non fallisce solo perché non colpisce il target: può essere potente in laboratorio e rivelarsi comunque inutilizzabile, se è tossica, se agisce su proteine con le quali non dovrebbe interagire, se non è solubile, se è difficile da produrre, se il corpo la degrada troppo in fretta o se si accumula nei tessuti sbagliati.

Ogni proprietà è un vincolo, e i vincoli spesso si contraddicono tra loro: aumentare la potenza può ridurre la solubilità, migliorare la stabilità può aumentare la tossicità. La discovery, conclude Piotto, non va pensata come la ricerca del massimo su una singola variabile, ma come la ricerca del miglior compromesso tra decine di proprietà che spingono in direzioni diverse, ossia l’ottimizzazione multi-obiettivo.

“Non esiste la molecola perfetta: esiste la soluzione migliore possibile, dato l’insieme dei vincoli. È un problema troppo complesso per l’approccio tradizionale. Con l’Ai, e con modelli biologici finalmente più fedeli alla realtà del network, diventa praticabile”.

A patto, però, di non innamorarsi troppo in fretta della tecnologia. “Siamo soltanto all’inizio. Stanno emergendo possibilità innumerevoli; il gioco non è certo finito”.