La Fda approva la prima terapia genica per la mucopolisaccaridosi di tipo IIIA

La Food and drug administration (Fda) statunitense ha approvato rebisufligene etisparvovec-hopf (Fayuvi, Ultragenyx pharmaceutical), la prima terapia genica autorizzata negli Stati Uniti per il trattamento delle manifestazioni neurologiche della mucopolisaccaridosi di tipo IIIA (Mps IIIA), nota anche come sindrome di Sanfilippo di tipo A. L’indicazione riguarda i pazienti pediatrici con funzione neuroevolutiva preservata.

Si tratta di una terapia genica basata su un vettore virale adeno-associato di sierotipo 9 (AAV9), da somministrare una sola volta (per via endovenosa).

Come funziona la nuova terapia genica?

L’elemento da evidenziare sul piano regolatorio è il perimetro dell’indicazione. La terapia non è stata approvata indistintamente per tutti i pazienti con Mps IIIA, ma per il trattamento delle manifestazioni neurologiche della malattia nei pazienti pediatrici con funzione neuroevolutiva preservata.

La sindrome di Sanfilippo di tipo A è una malattia lisosomiale rara causata da varianti patogene del gene Sgsh, che determinano un deficit dell’enzima sulfamidasi. La conseguente alterazione del metabolismo dell’eparan solfato porta a un progressivo accumulo del substrato, con particolare coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Rebisufligene etisparvovec-hopf utilizza un vettore virale per trasferire nelle cellule una copia funzionale del gene Sgsh. L’obiettivo è permettere alle cellule di produrre la sulfamidasi.

Il percorso regolatorio

A seguito della presentazione della domanda di autorizzazione (Bla), la Fda ha riconosciuto le designazioni di Orphan drug (collegata alla natura rara della patologia), Breakthrough therapy (attribuita a programmi per i quali le evidenze cliniche preliminari suggeriscono un possibile miglioramento sostanziale rispetto alle terapie disponibili) e Fast track (strumento destinato a facilitare lo sviluppo e la revisione di medicinali destinati a condizioni gravi e caratterizzati dalla presenza di un bisogno medico non soddisfatto) alla terapia genica.

La sicurezza e l’efficacia di Rebisufligene etisparvovec-hopf sono state valutate in uno studio multicentrico (a braccio singolo) condotto in pazienti pediatrici. La valutazione ha preso in considerazione, tra gli altri elementi, la funzione neurocognitiva dei bambini trattati. Si tratta di uno degli elementi caratterizzanti la malattia, la cui assenza è stata ritenuta fondamentale durante il percorso regolatorio della terapia genica.

Il programma ha previsto anche il confronto con una coorte storica di pazienti non trattati. Si tratta di un’impostazione che merita attenzione perché le malattie ultrarare e pediatriche possono rendere particolarmente complessa la realizzazione di studi randomizzati controllati tradizionali.

I possibili eventi avversi correlati alla terapia genica

La Fda ha identificato diverse reazioni avverse associate al trattamento. Tra quelle riportate più frequentemente figurano aumento delle transaminasi Ast, nausea e vomito, febbre, riduzione dell’appetito, diminuzione dei globuli bianchi e delle piastrine e aumento dell’amilasi.

Tra le avvertenze riportate dalla Fda figura inoltre il rischio di microangiopatia trombotica, un evento avverso potenzialmente grave che richiede un’adeguata sorveglianza clinica.

Un ulteriore elemento operativo contenuto nelle informazioni di prescrizione riguarda la profilassi corticosteroidea. Il trattamento deve iniziare un giorno prima dell’infusione e proseguire per almeno otto settimane, con eventuali modifiche della durata sulla base delle condizioni cliniche e della risposta del paziente.

La somministrazione deve inoltre avvenire in una struttura sanitaria dotata delle risorse necessarie per gestire eventuali reazioni correlate all’infusione.

La valutazione del rischio non è conclusa

Dal punto di vista regolatorio, il principale elemento da osservare sarà il follow-up dei pazienti trattati e la raccolta di dati sulla durata del beneficio e sulla sicurezza a lungo termine. Come per altre terapie geniche, infatti, la valutazione del rischio non si esaurisce tuttavia nel periodo successivo alla somministrazione.

“Esiste un potenziale rischio a lungo termine che il materiale genetico inserito possa integrarsi nel genoma e potenzialmente portare allo sviluppo di tumori”, è quanto precisato dalla Fda, che ritiene dunque la gestione del rischio nel lungo periodo una componente importante per una terapia che viene somministrata una sola volta.