Prac (Ema) conclude la revisione sul valproato: nesso causale ancora incerto per i disturbi del neurosviluppo

Evidenze incoerenti e ruolo causale del farmaco incerto. Sono le conclusioni a cui è giunto il Prac, Comitato di sicurezza dell’Ema, in seguito al completamento della revisione di un segnale di sicurezza relativo al valproato e alle sostanze correlate (la decisioni più significativa presa nel corso della riunione che si è tenuta dall’8 all’11 giugno scorso).

Nella sua valutazione il Prac – sulla base dell’analisi dei nuovi dati – ha ritenuto che le evidenze sui disturbi dello sviluppo neurologico (Ndd) nei bambini nati da uomini trattati con valproato non sono certe. Alla luce di tale incertezza, si legge in una nota pubblicata sul sito dell’Agenzie europea dei medicinali, il Comitato ha raccomandato di mantenere le misure precauzionali esistenti per i pazienti di sesso maschile.

Tali misure sono state introdotte nel 2024 per affrontare un potenziale aumento del rischio di Ndd nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei tre mesi precedenti il ​​concepimento. Inoltre, il Prac ha raccomandato che le informazioni sul prodotto dei medicinali  vengano aggiornate per riflettere i dati più recenti relativi alle Ndd.

Per cosa si utilizza il valproato

I farmaci a base di valproato sono utilizzati per il trattamento dell’epilessia e del disturbo bipolare. In alcuni Stati membri dell’Ue, sono autorizzati anche per la prevenzione dell’emicrania.

I disturbi dello sviluppo neurologico sono problemi che iniziano nella prima infanzia, come i disturbi dello spettro autistico, la disabilità intellettiva, i disturbi della comunicazione, il disturbo da deficit di attenzione/iperattività e i disturbi del movimento.

Le precedenti valutazioni

Nel gennaio 2024, la valutazione dei risultati di uno  studio di sicurezza post-autorizzazione , che ha utilizzato dati provenienti da diversi registri in Danimarca, Norvegia e Svezia, ha suggerito un aumento del rischio di Ndd nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei tre mesi precedenti il ​​concepimento, rispetto agli uomini trattati con i farmaci antiepilettici lamotrigina o levetiracetam.

All’epoca – prosegue la nota di Ema – pur riconoscendo che i dati del Pass presentavano delle limitazioni, il Prac concluse che le Ndd rappresentano un potenziale rischio nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei tre mesi precedenti il ​​concepimento e raccomandò misure precauzionali per gli uomini che assumono il farmaco.

L’incidenza degli studi osservazionali retrospettivi

L’ultimo segnale di sicurezza è stato emesso nel luglio 2025 dopo la pubblicazione di uno studio danese basato su un registro nazionale, il quale non ha evidenziato un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da uomini trattati con valproato. Nel valutare questo segnale, il Prac ha esaminato tutte le evidenze più recenti.

Mentre i risultati di uno studio suggerivano un possibile legame tra valproato e disturbi dello sviluppo neurologico, la maggior parte degli studi (i cosiddetti studi osservazionali retrospettivi) che hanno indagato la questione non hanno riscontrato un aumento del rischio di tali disturbi.

Le differenze nella progettazione di questi studi, come per esempio i pazienti inclusi e le condizioni di salute preesistenti dei pazienti, potrebbero spiegare la variabilità dei risultati.

Nuove informazioni sulla sicurezza per gli operatori sanitari

Oltre alle decisioni sull’utilizzo del valproato, Il Prac ha raccomandato che il vaccino contro la chikungunya, Ixchiq, sia somministrato solo alle persone ad alto rischio di contrarre il virus.

Il comitato ha inoltre approvato una comunicazione diretta agli operatori sanitari (Dhcp) per informarli delle raccomandazioni aggiornate.

Ixchiq è un vaccino utilizzato per proteggere le persone di età pari o superiore a 12 anni dalla chikungunya. Contiene un ceppo del virus chikungunya attenuato.

Tale restrizione dell’indicazione fa seguito a una revisione di routine da  parte dell’Ema dei dati di sicurezza disponibili, che ha valutato l’impatto degli eventi avversi gravi segnalati con il vaccino (tra cui meningite asettica; infiammazione delle membrane che circondano il cervello e il midollo spinale) sul rapporto rischio-beneficio di Ixchiq. Alcuni di questi eventi hanno comportato il ricovero ospedaliero e il decesso.

Gli effetti collaterali riscontrati

Gli effetti collaterali gravi noti legati al vaccino si manifestano principalmente nelle persone di età pari o superiore a 65 anni e in quelle con diverse patologie croniche preesistenti, sebbene siano stati colpiti anche giovani adulti altrimenti sani.

Inoltre, sono state osservate reazioni avverse gravi o prolungate simili alla chikungunya, che talvolta hanno portato a un peggioramento delle condizioni generali del paziente, tra cui malessere e diminuzione dell’appetito, esacerbazione di malattie preesistenti, disturbi cerebrali come encefalopatia ed encefalite, meningite asettica o confusione.

In questo contesto, il Comitato ricorda agli operatori sanitari che il vaccino deve essere somministrato solo a persone dai 12 anni in su ad alto rischio di contrarre l’infezione da chikungunya e solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi. È controindicato nei pazienti con sistema immunitario indebolito a causa di malattie o trattamenti medici e non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri vaccini.

Requisiti rafforzati per il monitoraggio della funzionalità epatica per Tavneos (avacopan)

Per ultimo il Comitato ha approvato un Dhpc per informare gli operatori sanitari delle sue raccomandazioni volte a rafforzare i requisiti di monitoraggio della funzionalità epatica e le regole di interruzione del trattamento con Tavneos (avacopan) al fine di mitigare il rischio noto di danno epatico indotto da farmaci e di sindrome da scomparsa dei dotti biliari.

Tale patologia è una rara condizione in cui i piccoli dotti biliari all’interno del fegato vengono gradualmente danneggiati e scompaiono nel tempo.

Tavneos è utilizzato per il trattamento di adulti affetti da granulomatosi con poliangioite (Gpa) o poliangioite microscopica (Mpa) in fase attiva e grave, due rare patologie infiammatorie dei vasi sanguigni.

Le raccomandazioni aggiornate fanno seguito a un’ulteriore caratterizzazione del rischio di Dili e Vbds alla luce delle recenti segnalazioni di gravi danni epatici, inclusi casi con esito fatale.

Accorgimenti a trattamento in corso

Prima di iniziare il trattamento con Tavneos, riporta la nota del Comitato, è necessario eseguire esami di funzionalità epatica, tra cui le transaminasi epatiche e la bilirubina totale (indicatori chiave della funzionalità epatica). Durante il trattamento, la funzionalità epatica deve essere monitorata almeno ogni due settimane dopo l’inizio della terapia per i primi tre mesi, poi ogni quattro settimane per i successivi tre mesi di trattamento e successivamente secondo necessità clinica.

Quando interrompere il trattamento

Il trattamento con Tavneos deve essere interrotto se i livelli ematici di fosfatasi alcalina (Alp, un altro indicatore della funzionalità epatica) superano il doppio del limite normale quando la causa dell’aumento di Alp è il fegato, oppure in presenza di sintomi clinici di Vbds come ittero (ingiallimento della pelle e della sclera degli occhi) o prurito.

In caso di sospetta Vbds, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e definitivamente. Ciò si aggiunge alle regole di interruzione già incluse nelle informazioni sul prodotto.