Transparimed: Italia maglia nera in Ue per la pubblicazione dei risultati di studi clinici

La piena trasparenza degli studi clinici e la divulgazione tempestiva dei risultati è l’unica via per far progredire la comprensione scientifica delle malattie e, quindi, per arrivare a nuovi farmaci. Tanto che l’Organizzazione mondiale della sanità ha proposto di includere nei regolamenti anche gli studi non registrati o con risultati incompleti. Una procedura che agli occhi dei più può sembrare ovvia, ma in realtà non lo è. Soprattutto per l’Italia. L’istituto indipendente Transparimed, fondato a marzo 2017 dall’attivista per la trasparenza Till Bruckner e sovvenzionato con soldi di organizzazioni no profit, ha pubblicato un report nel quale si evidenziano le mancanze degli Stati europei nell’inserimento dei dati relativi agli studi clinici nel portale Ue (Euctr). Mancano all’appello 5.488 finanziati con soldi pubblici e per i quali i regolatori nazionali non sono riusciti a sostenere la segnalazione dei risultati. Circa un quarto sono gli studi con risultati mancanti in Italia (1.299), maglia nera in Europa insieme con Paesi Bassi, Spagna e Francia. Quattro Paesi, Germania, Austria, Danimarca e Belgio, sono riusciti a ridurre considerevolmente il numero dei processi mancanti grazie all’intervento delle agenzie nazionali. L’Aifa respinge l’accusa al mittente, dicendo che si è trattato soltanto di un problema tecnico che in Italia è già stato risolto.  

Dati mancanti sul Registro europeo

Il rapporto si basa su dati estratti dal registro europeo degli studi clinici e valuta lo status quo delle prestazioni dei regolatori nazionali, a partire da luglio 2022, tenendo traccia dei progressi effettuati da dicembre 2020. Transparimed sottolinea che “le autorità nazionali di regolamentazione dei medicinali in diversi Paesi europei chiave non riescono a garantire che i dati potenzialmente salvavita su nuovi medicinali e vaccini vengano raccolti in modo rapido e coerente, così come richiesto dalle norme di trasparenza dell’Unione europea di lunga data”. Gli studi clinici non segnalati, scrive l’istituto indipendente, lasciano lacune nelle prove mediche che danneggiano i pazienti, minano la salute pubblica, oltre a far sprecare fondi pubblici, sia direttamente sia indirettamente.  

La rete globale dei registri

I registri degli studi clinici forniscono una panoramica unica della ricerca, facilmente accessibili da ogni Stato e ogni organismo, e permettono agli scienziati di ogni parte del mondo di concentrarsi sui bisogni ancora non soddisfatti, senza sprecare risorse ed energie. L’Organizzazione mondiale della sanità riunisce centralmente questi registri per avere un quadro unitario. Anche il registro europeo degli studi clinici EudraCT (insieme con la sua interfaccia pubblica Euctr) fa parte di questa rete mondiale e attualmente contiene dati su oltre 42.500 studi clinici, inclusi oltre settemila studi che coinvolgono i bambini. Tutte le sperimentazioni sui farmaci condotte in Europa devono essere registrate su EudraCT e aggiornate con i risultati, positivi o negativi che siano. La gestione è affidata all’Agenzia europea per i medicinali, mentre le autorità di regolamentazione dei medicinali di ogni Stato membro dell’Ue sono responsabili della supervisione per garantire che non ci siano inefficienze nel processo.  

La risposta dell’Aifa

Transparimed si rivolge, dunque, non tanto agli istituti di ricerca che pubblicano meno degli sponsor/aziende, ma alle agenzie nazionali del farmaco incaricate di controllare. L’Aifa ha deciso di rispondere con una nota, sottolineando che “non risulta corretto sostenere che l’Italia sia il Paese maglia nera in Europa per trasparenza dei dati” in quanto “da un’estrazione effettuata in data 17 novembre 2022 dal data base europeo EudraCT (di cui EU Clinical Trial Register, Euctr, rappresenta l’interfaccia pubblica), i dati documentano che l’Italia si conferma chiaramente in linea con la media europea per quanto riguarda la percentuale di risultati non pubblicati rispetto ai protocolli autorizzati e conclusi (aspetto normalmente definito come reporting bias). In particolare, la percentuale media in Europa di studi regolarmente conclusi con risultati non pubblicati (rispetto al totale dei protocolli) risulta essere pari al 24,66%, rispetto al dato italiano che mostra una percentuale di reporting bias pari al 24,22%. Il reporting bias in Italia appare inferiore alla media europea anche se si fa riferimento agli studi con conclusione anticipata: la media europea di reporting bias per questi ultimi risulta pari al 35,09%, mentre in Italia è pari al 32,34%”.  

Italia in linea con la media europea per Aifa

Ci sarebbe soltanto un problema tecnico, secondo l’Agenzia. “I dati relativi al numero di sperimentazioni cliniche caricate nella banca dati europea – continua Aifa – dimostrano, dunque, che gli adempimenti da parte di Aifa (caricamento degli studi iniziali e dei relativi esiti di valutazione) e da parte degli sponsor (caricamento dei risultati sotto forma di Clinical study report) risultano perfettamente in linea con i dati del resto di Europa (con un reporting bias, anzi, leggermente inferiore in Italia). Quanto ai risultati negativi rappresentati dall’istituto Transparimed, che pone l’Italia in coda agli altri Paesi europei per trasparenza dei dati dei trial clinici, si deve ritenere siano riferibili ad un passato che può realisticamente considerarsi superato: nello scorso biennio, infatti, è stato effettivamente registrato un ritardo nella trasmissione dei dati delle sperimentazioni cliniche al data base europeo EudraCT, dovuto a problemi tecnici di natura informatica. A tali impedimenti tecnici si è aggiunta, inoltre, la non ottimale aderenza degli sponsor all’obbligo di pubblicazione dei risultati. Tale condizione ha generato, nel 2019, iniziative da parte delle Autorità regolatorie volte a sensibilizzare e sollecitare il rispetto degli obblighi di trasparenza”.  

Mancanza di organizzazione

L’Aifa fa una distinzione tra gli obblighi della ricerca clinica degli istituti pubblici, finanziata con soldi dei cittadini, e quella delle aziende private. “Tornando a considerare il dato oggettivo delle percentuali di reporting bias – continua la nota – un’ulteriore considerazione va esplicitata con riferimento alla natura (commerciale oppure non commerciale, no profit) dei promotori considerati. Sono infatti gli studi di ricerca promossi da enti no profit che mostrano una minore aderenza all’obbligo di pubblicazione dei risultati rispetto agli studi profit (o dell’industria). Le motivazioni di questo ritardo di pubblicazione potrebbero essere diverse, ma si possono ipotizzare le seguenti: a) le sperimentazioni non profit solitamente non hanno specifiche finalità commerciali e uno studio negativo ha ancora tutt’oggi un minor interesse ad essere pubblicato; b) i promotori non commerciali non possono spesso contare sull’elevato livello di organizzazione delle aziende che finanziano gli studi sponsorizzati. Sulla base di queste considerazioni si può affermare che questo dato non fa sorgere gravi preoccupazioni sull’etica della conduzione della ricerca in Italia pur rappresentando un dato da migliorare e da monitorare”.  

Recuperare il gap è un dovere deontologico 

Il Policlinico Agostino Gemelli di Roma, secondo Transparimed, è quello con il più alto numero di dati inconsistenti (109 pubblicazioni su 193 totali) con una percentuale del 7,7% di informazioni complete (soltanto 13 studi). Sul perché di queste lacune – vere o presunte che siano – l’istituto, pur interpellato da AboutPharma, non ha però voluto rilasciare dichiarazioni. Al secondo posto nella classifica di Transparimed degli istituti con meno pubblicazioni complete di trial clinici si colloca l’Irccs Azienda ospedaliero– universitaria di Bologna che ha 135 trial registrati su Euctr, quattro complete e 34 con dati inconsistenti. Un gap al quale l’istituto ha però intenzione di rimediare, come spiega Luigia Scudeller, responsabile Ricerca e innovazione dell’Irccs Azienda ospedaliero–universitaria di Bologna. “Nel settembre 2021, il nostro istituto ha iniziato a ricevere da Ema le richieste di pubblicazione sul proprio portale dei risultati di 132 sperimentali conclusi negli anni 2003-2019 (il riconoscimento a Irccs è avvenuto il 26 ottobre 2020) in 33 reparti, per i quali la presentazione dei risultati era mancante o incompleta. Il neonato Irccs, ben consapevole del dovere deontologico di pubblicare i risultati degli studi conclusi, si è attivato per procedere alla pubblicazione con molteplici azioni. Partendo dagli studi chiusi da più tempo e dagli studi su pazienti pediatrici, abbiamo contattato i ricercatori coinvolti. In molti casi, i ricercatori originariamente coinvolti non erano più in servizio (in pensione, trasferiti presso altro ospedale o altri motivi); a volte è addirittura cambiato il reparto originario, accorpato in reparti più grandi o suddiviso in reparti più piccoli. In questi casi, abbiamo collaborato con i successori dei ricercatori per reperire la documentazione necessaria. Ove possibile, abbiamo caricato le pubblicazioni sulle riviste scientifiche; per altri (studi su pazienti adulti conclusi prima del 2014) abbiamo caricato come richiesto il riassunto (sinossi) dei risultati; in altri casi abbiamo pubblicato il report completo. Nei casi in cui non è stato possibile reperire alcuna informazione – conclude la Scudeller – abbiamo concordato con Ema di pubblicare una dichiarazione per attestare gli sforzi compiuti. In otto casi il follow-up dei pazienti arruolati è ancora in corso e lo studio non è ancora concluso. In totale, anche se la soluzione al problema è risultata più impegnativa del previsto, siamo al momento riusciti a chiudere la posizione di trentasette degli studi segnalati; da metà settembre 2022 abbiamo costituito una task force di tre persone (assunte con il cosiddetto contratto Piramide della ricerca) per proseguire nelle attività”.  

Un problema legato alle risorse

L’Istituto nazionale dei tumori di Milano, terzo in classifica con quattro pubblicazioni complete su 104 (secondo il portale EU Trials tracker dell’Ue), non eccepisce sui principi generali dell’obbligo di riportare scientificamente i risultati delle sperimentazioni cliniche, sia con risultati positivi sia con quelli negativi, ma evidenzia molte criticità che impediscono di rispettare gli adempimenti al 100%. In particolare gli istituti di piccole dimensioni non hanno la possibilità di avere figure dedicate alla rendicontazione delle sperimentazioni cliniche. Giovanni Apolone, direttore scientifico dell’Ircss milanese e Bianca Maria Francucci, segreteria tecnico-scientifica del Comitato etico dello stesso istituto, spiegano: “Il nostro istituto è sempre stato molto attivo nell’ambito dei clinical trial e della ricerca sui farmaci. Pur essendo un ospedale di piccole e medie dimensioni, con circa 400 posti letto, abbiamo più di 600 persone che si dedicano alla ricerca, divise tra ricercatori preclinici e clinici, e molto personale tecnico di supporto. Non sono abbastanza rispetto alla mole di lavoro, dato che attualmente abbiamo in corso più di 600 studi clinici. Il 60% è rappresentato da clinical trial e più o meno il 40-45% sono quelli che conduciamo noi con i nostri fondi. Stiamo parlando di decine di migliaia di pazienti coinvolti. La piattaforma dell’Unione europea è molto articolata, richiede molti dati, con un’impostazione tipica degli studi a fini commerciali, legati alla struttura e contenuti del dossier di registrazione. L’interesse, l’attitudine e le competenze del ricercatore sono tali che molto spesso non vengono seguite le regole del reporting regolatorio. Per questo ci sono difficoltà oggettive nell’inserimento di dati. Cosa diversa accade per le pubblicazioni su riviste scientifiche. Noi come istituto pubblico non abbiamo la possibilità di essere così compliant con regole e con sistemi che in realtà sono stati pensati per altri attori – continua Giovanni Apolone – come le industrie farmaceutiche che possono dotarsi del personale dedicato a queste incombenze. Con questo non voglio dire che non dobbiamo cercare di adeguarci ma dobbiamo fare i conti con le risorse a disposizione. Il ministero ci contesta già un’eccessiva proporzione dei professionisti tecnici sul personale dedicato alla ricerca, per noi necessari per condurre i nostri clinical trial”.  

Supporto maggiore dalle agenzie regolatorie

Poche risorse, dunque, e grandi incombenze fanno cadere in secondo piano l’importanza etica delle pubblicazioni. “Bisogna anche ricordare che l’Italia investe poco nella ricerca biomedica – continua il direttore scientifico dell’Istituto nazionale dei tumori di Milano – e ci sono pochi finanziamenti pubblici per i trial sui farmaci, che di solito vengono condotti dalle aziende farmaceutiche. Per quanto riguarda i finanziamenti pubblici ai quali accediamo tramite bandi, sia nazionali che europei, noi dobbiamo rendicontare sia a livello scientifico sia economico in maniera puntuale se vogliamo ricevere i soldi. Quindi il problema non si pone. Piuttosto c’è da chiedersi in che modo ministeri e agenzie pertinenti, come Aifa, possano agire per soddisfare questi requisiti regolatori. Aifa, ad esempio, potrebbe avere un ruolo più proattivo nella sorveglianza e supportarci per le difficoltà tecniche di istituti indipendenti come il nostro. Bisognerebbe fare in modo che queste procedure fossero omogeneizzate perché non possiamo inserire i dati in portali diversi con modalità diverse. Il ricercatore deve fare il ricercatore, spesso fa anche il clinico, ma deve essere supportato per assolvere anche agli obblighi burocratici. Noi abbiamo la direzione scientifica che assolve questo compito, molti altri ospedali non hanno nemmeno questa possibilità. Io da direttore scientifico devo dare priorità alla ricerca perché questa è la nostra mission. In ogni caso da anni abbiamo istituito una procedura che ci possa portare ad essere più compliant con la direttiva 2001/20/Ce, con tutte le difficoltà prima elencate in termini di capacità di acquisire risorse e personale con le competenze adeguate”.  

Difendere il principio etico delle pubblicazioni

Il principio della trasparenza nella pubblicazione di dati, anche di quelli negativi, sembra non essere in discussione. Anzi, dice il direttore, l’istituto pubblica quasi mille articoli scientifici l’anno. Per leggere bene i dati Transparimed, “bisogna considerare che i 600 studi sperimentali in corso – aggiunge Apolone – hanno promotori diversi. Alcuni trial hanno come promotore le aziende farmaceutiche e spetta a loro pubblicare i risultati. Ce ne sono 105 conclusi del nostro istituto. C’è un altro fattore che in quei dati non si legge, ovvero che l’obbligo di pubblicazione sul portale europeo Eudract è soltanto per gli studi sui farmaci. Detto questo, riteniamo che sia giusto pubblicare i risultati di tutti i clinical trial e per questo motivo periodicamente il nostro Comitato etico fa delle survey ai nostri ricercatori per conoscere lo stato dello studio, se è stato completato, non completato, se è in corso… Noi abbiamo anche il dovere di riportare questi risultati alla direzione scientifica e, a mia volta, devo riferirli al ministero della Salute. In quella fotografia dello studio Transparimed c’è un altro fattore che influisce sui dati: molti degli studi sono iniziati prima della direttiva europea 2001/20/Ce (poi recepita in Italia con il decreto legislativo n. 211 del 24 giugno 2003) quando non c’era ancora l’obbligo di registrazione e non hanno nemmeno un codice assegnato”.  

Le ragioni dell’incompletezza dei dati

Anche l’Istituto Mario Negri imputa l’incompletezza dei dati (30 pubblicazioni su 63) a problemi procedurali che nulla hanno a che fare con la volontà di omettere informazioni. In base ai dati forniti dal Quality assurance and regulatory affairs for clinical studies dell’ospedale milanese, su 63 trial registrati sul portale Eudract, trenta sono conclusi e hanno riportato risultati, venti sono ancora in corso e tredici studi risultano incompleti per varie ragioni: uno è ancora on going pur avendo una data di chiusura perché era stato concluso e poi riaperto; tutti gli altri studi sono completati e riportano correttamente i risultati inseriti, ma si aspetta che l’autorità competente (Aifa) trasferisca in EudraCT la data di chiusura dello studio.

Più responsabilità da parte dei ricercatori

“Non è una mancanza dolosa ma rischia di esserlo: se si ricevono finanziamenti pubblici, il ritorno dell’investimento deve essere massimizzato e i risultati devono essere condivisi per soddisfare i bisogni insoddisfatti di salute”, commenta così i dati di Transparimed Rita Banzi, ricercatrice e responsabile del Centro politiche regolatorie in sanità dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri. “I ricercatori e gli istituti nei quali lavorano devono essere responsabilizzati sulla trasparenza. Chi eroga i finanziamenti deve poter controllare. Bisogna avere rispetto anche per l’opinione pubblica, per chi ha donato soldi alle charity e alle associazioni che finanziano la ricerca. Come ricercatori dobbiamo assumerci la responsabilità di rendicontare il nostro operato perché poi il rovescio della medaglia è che se non si sa che fine fanno questi soldi, la gente sarà meno propensa a finanziare la ricerca. Il tema della trasparenza nella pubblicazione di tutti i risultati è sempre stato sotto la lente nella ricerca che viene svolta al Mario Negri. Una delle prime cose che ci viene insegnata è che i risultati devono essere resi pubblici, il prima possibile, in maniera completa e se possibile condivisi anche con altri gruppi di ricercatori per massimizzare il risultato e l’investimento. Avere adesso a disposizione un gruppo che si occupa proprio della qualità regolatoria degli studi clinici credo che abbia aiutato molto a migliorare questo aspetto regolatorio. Secondo me – continua la ricercatrice – dovremmo uscire dalla logica farmaco-centrica e applicare queste regole a tutti gli studi clinici. Inoltre, ci dovrebbe essere più omogeneità, magari un unico portale in cui caricare i dati di tutti gli studi o un modo di collegare i risultati già caricati su piattaforme diverse come avviene per il registro statunitense ClinicalTrials.gov. Altrimenti i ricercatori devono duplicare questo lavoro per tutte le diverse piattaforme, che spesso hanno anche richieste differenti”. I ricercatori lamentano, infatti, di dover fare procedure differenti, a seconda degli obblighi regolamentari, con un notevole dispendio di tempo. Omologare i questionari e inserire i dati in un unico portale faciliterebbe il lavoro di tutti ed eviterebbe le inefficienze italiane, rilevate oggi da Transparimed. Un auspicio condiviso anche dalla senatrice a vita Elena Cattaneo (si veda l’intervista pubblicata in queste pagine). 

La formazione culturale dei ricercatori

“Non ho chiaramente una risposta definitiva sul perché in Italia siamo indietro con la pubblicazione di dati – conclude Rita Banzi – ma credo che dipenda anche dalla poca attenzione e importanza che si dà alle pubblicazioni sui registri. I ricercatori di tutto il mondo, compresi quelli italiani, sono ossessionati dalla pubblicazione su riviste scientifiche perché, al di là dei criteri di trasparenza, è la via per ricevere finanziamenti, avanzamenti di carriera. La pubblicazione sul registro europeo, invece, non ha questi incentivi quindi passa in secondo piano. In realtà questo registro, a disposizione di tutti, è una grande risorsa rispetto alle pubblicazioni scientifiche che non sono accessibili a tutti, quindi è molto più democratico e tempestivo. Non credo che ci sia la volontà di omettere tali pubblicazioni, ma è una questione culturale, di scarsa conoscenza del perché è importante inserire i risultati nei registri una volta terminato lo studio. Ogni tipo di pubblicazione è utile e fornisce informazioni preziose a chi deve usare quegli studi per prendere decisioni in sanità. Anche conoscere come è stato pianificato uno studio clinico è importante ai fini scientifici perché permette di vedere il metodo utilizzato, valutare i punti di forza e le debolezze ed eventualmente non ripetere gli stessi errori. Non conoscere i risultati degli studi interrotti crea dei gap perché una ricerca incompleta potrebbe essere proseguita da altri. I risultati negativi, cioè quelli che non dimostrano l’ipotesi di partenza, che sono quelli che si tende a non pubblicare, sono essenziali ai fini scientifici. I ricercatori andrebbero formati adeguatamente, anche dal punto di vista culturale, perché chi fa ricerca accademica non sponsorizzata all’interno delle strutture sanitarie deve essere messo nelle condizioni di assolvere a questi obblighi burocratici. Bisognerebbe avere un ufficio che centralizza questa attività in modo che tutti i ricercatori siano in grado di svolgere al meglio il loro lavoro”.